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Pediatria

Dalla seconda metà degli anni 80 lo sviluppo dei concetti espressi dalla Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia (1-4) ha determinato un cambiamento di prospettiva nell’interpretazione delle funzioni biologiche dell’organismo umano e delle sue malattie, traslando da una visione di tipo organicistico (ogni malattia interessa un singolo organo o tessuto) a quella di network cellulare, per arrivare al riconoscimento dell’importanza del continuo dialogo – cross talk – tra cellule, organi e sistemi sia in condizioni fisiologiche sia patologiche (ogni malattia è l’espressione di un’alterazione dell’interrelazione tra network, ovvero un difetto di comunicazione tra le cellule di diversi Sistemi).

Negli ultimi 20 anni, poi, si è fatta sempre più strada una nuova concezione delle malattie, ed in particolare della loro etio-patogenesi: ogni patologia è una patologia sistemica.

I progressi della Systems Medicine (5), la scoperta del ruolo giocato dai diversi network che guidano la Fisiologia (6), le scoperte in tema di cross-talk tra le cellule hanno generato moderni ed innovativi paradigmi medico-scientifici come la Bioregualatory Systems Medicine (BrSM) (7) e la Low Dose Medicine (LDM) (8), che hanno contribuito all’affermazione della Systems Medicine grazie soprattutto alla definizione di nuovi farmaci di origine naturale, a basso dosaggio, taluni di origine bio-tecnologica.

È partendo da queste premesse che un filone della ricerca farmacologica si è concentrata da un parte sul ruolo giocato da particolari principi attivi di origine naturale, e dall’altra – e soprattutto – su quello giocato da precise molecole biologiche (le molecole segnale), aprendo così la strada a quella che avrebbe potuto essere una nuova soluzione in ambito terapeutico: l’uso delle medesime molecole organiche come farmaci per riportare l’organismo ammalato alle proprie originarie condizioni fisiologiche.

In particolare, le molecole segnale (neuropeptidi, ormoni, citochine, fattori di crescita) (9) rappresentano un fronte di ricerca di grande fascino: appare infatti estremamente intrigante l’idea di utilizzare come farmaci le stesse molecole in grado di portare alle diverse cellule dell’organismo le “giuste istruzioni” per il loro corretto funzionamento.

Per anni, l’utilizzo come farmaci di queste sostanze è stato il sogno dei ricercatori e dei medici: quale Medicina può essere più efficace di quella che utilizza come farmaci le stesse sostanze che fanno funzionare fisiologicamente l’organismo? Quale Medicina può essere più “biologica” e sicura di quella che segue le regole della Natura?

Ma la Natura ha delle norme molto rigide: le molecole segnale, attraverso le quali le cellule si scambiano le informazioni affinché ogni meccanismo biologico sia perfettamente efficiente, funzionano solo se la loro concentrazione corrisponde a quella fisiologica, e questa è una concentrazione molto bassa (sub-nanomolare) (10, 11).

Principi fondamentali di Low Dose Medicine

Nell’ambito della Medicina dei Sistemi, un ruolo di spicco è recitato dalla La Low Dose Medicine.

La LDM nasce dall’incontro tra Biologia Molecolare e Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia (P.N.E.I.), e si è sviluppata grazie ai risultati della Ricerca nel campo della farmacologia dei bassi dosaggi. L’approccio P.N.E.I. rappresenta un vero cambiamento di paradigma in Medicina: da una concezione strettamente biomedica e specialistica della salute e della malattia si passa ad una visione profondamente interdisciplinare.

Il principale elemento unificante del paradigma P.N.E.I. si esplicita nel cross-talk tra i sistemi psico-neuro-endocrino ed il sistema immunitario (Figura 1).

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Figura 1 - Sistemi che partecipano al network P.N.E.I. e bidirezionalità del cross-talk tra di essi.

Questo continuo cross-talk è controllato da signaling molecules che svolgono un ruolo decisivo nel determinismo dello stato di salute o di malattia (12). Un alterato cross-talk, causato da uno squilibrio nella concentrazione (in eccesso o in difetto) di specifiche signaling molecules, è fondamentale, per esempio, nelle malattie infiammatorie, allergiche e autoimmuni; ripristinare la concentrazione fisiologica di molecole messaggere diviene il passaggio necessario per il recupero dell’equilibrio omeostatico fisiologico. in condizioni di omeostasi (corrispondente allo stato di salute) infatti, le concentrazioni di queste molecole nella matrice extracellulare (ECM) sono comprese in un intervallo fisiologico specifico (nanogrammi-picogrammi) (10, 11) e le malattie possono essere considerate come espressione, conseguenza di mutate concentrazioni di queste fondamentali molecole (Figura 2).

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Figura 2 – Valori di concentrazione fisiologici delle signaling molecules nella ECM.

L’interesse, sia teorico che pratico, nel merito delle possibilità dell’utilizzo delle signaling molecules a scopo terapeutico è in costante crescita e la LDM ne rappresenta una espressione tra le più concrete.

L’utilizzo terapeutico, via somministrazione orale, di basse dosi di molecole biologiche che controllano e guidano le funzioni cellulari allo scopo di ripristinare le originarie condizioni fisiologiche è il core metodologico della LDM.

Grazie alla ricerca nel campo della farmacologia delle basse dosi si è riusciti a superare un punto critico cruciale relativo alla somministrazione orale di signaling molecules (e di peptidi in generale): la loro bassa bio-disponibilità (tipicamente al di sotto del 1-2%). Si impone, dunque, la necessità di un efficace drug delivery system per poter incrementare questo parametro chiave e disporre così di farmaci bio-tech (ricombinanti umani) con alto profilo di sicurezza. L’utilizzo di bassi dosaggi fisiologici (nanogrammi-picogrammi), somministrati per os, in LDM è reso possibile dall’applicazione della tecnologia farmaceutica denominata SKA (Sequential Kinetic Activation – Attivazione Cinetica Sequenziale), un particolare e sofisticato drug delivery system, basato sulla release activity (capacità della sostanza base di rilasciare nel mezzo acquoso la propria attività farmacologica), che consente alle nano-concentrazioni di essere attive anche al di sotto di quella che attualmente è considerata la dose minima efficace, con effetti terapeutici comparabili a quelli indotti dagli alti dosaggi (13, 14) (Figura 3).

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Figura 3 – Relazioni concentrazione-effetto delle signaling molecules attivate e non attivate secondo la metodica SKA.

Il meccanismo d’azione delle low dose di signaling molecules SKA consiste nella modulazione della risposta dei recettori coinvolti nei pathway che vedono filologicamente implicate le signaling molecules stesse.

In virtù della loro bassa concentrazione [10-6 M (microgrammi) per gli ormoni e 10-12 M (picogrammi) per le altre signaling molecules] l’attivazione recettoriale avviene in maniera tale da non innescare meccanismi di saturazione e conseguente freezing del recettore stesso, al contrario, viene amplificata la risposta fisiologica. Questa modulazione dell’attività recettoriale permette la regolazione fisiologica dei pathway corrispondenti e delle funzioni biologiche dell’intero network P.N.E.I.

Low Dose Medicine e pediatria

In generale in tutti i pazienti, e ancora di più nel bambino, la possibilità di ridurre al minimo gli effetti collaterali del farmaco deve diventare la stella polare del trattamento terapeutico: “primum nihil nocère” è il comandamento dei padri della Medicina e mai affermazione è stata più vera; ma insieme con la sicurezza v’è il bisogno anche dell’evidenza dell’efficacia. Bene, l’interesse con cui in Italia e nel Mondo la Low Dose Medicine viene oggi accolta, è proprio perché essa sembra avvicinarsi alla sintesi di queste due necessità: efficacia ed assenza di effetti collaterali.

Il futuro di una persona lo prepariamo in parte durante la sua infanzia e adolescenza; anche il suo futuro “nosografico”. In Italia, soprattutto in età pediatrica, si registra un uso non sempre congruo di terapie antibiotiche in età pediatrica (nel 2013, la Consensus Conference della SIPPS – Società Italiana di Pediatri Preventiva e Sociale – ha tracciato le linee guida per un uso “ragionevole” degli antibiotici) (15). È dunque lecito porsi la domanda: esiste la possibilità di arrivare a razionalizzare maggiormente l’uso di antibiotici, per esempio, nelle Infezioni Ricorrenti delle Vie Respiratorie (IRR)? La risposta è sì: cambiando il paradigma dell’approccio terapeutico a questa problematica, e cioè privilegiando la prevenzione rispetto alla terapia. Ed in questo, la Low Dose Medicine può giocare un ruolo fondamentale: l’utilizzo di basse concentrazioni di citochine contribuisce a mantenere “reattivo” l’organismo dei piccoli pazienti ripristinando e sostenendo la funzione fisiologica degli organi immunocompetenti senza “aggredirli”, come sappiamo accadere con altri tipi di farmaci.

Un altro esempio della versatilità della LDM è il suo utilizzo nelle situazioni patologiche croniche nelle quali consente di tenere bassa l’attività di malattia, ad esempio in molte forme reumatiche autoimmuni una volta portato in remissione il paziente con i biologici (Martin-Martin LS, Giovannangeli F, Bizzi E, Massafra U, Ballanti E, Cassol M, Migliore A. An open randomized active-controlled clinical trial with low-dose SKA cytokines versus DMARDs evaluating low disease activity maintenance in patients with rheumatoid arthritis. Drug Des Devel Ther. 2017;11:985-994) (16).

La Ricerca di base e clinica condotta fino ad oggi sta disegnando scenari molto incoraggianti: l’ambito pediatrico, per quanto detto sopra, sarà terreno fertile in molti ambiti, da quello - come si è detto - immunologico e delle infezioni ricorrenti, a quello endocrinologico (17) (dalle alterazioni della pubertà alla patologia tiroidea), a quello allergologico (18).  

Per tutti questi ed altri motivi, la LDM si configura come un approccio di grande interesse in Pediatria in quanto poggia sul paradigma di una medicina centrata sulla persona, fondata su 3 principi guida:

  • curare il bambino e non solo la malattia;
  • agire sulle cause e non solo sui sintomi;
  • considerare il bambino nella sua globalità mente-corpo e nella sua individualità.

Principali campi di applicazione in ambito pediatrico

La scoperta del mondo delle citochine ha comportato un profondo cambiamento nell’approccio terapeutico alle malattie infiammatorie sistemiche che riconoscono in un’alterazione della comunicazione del sistema immunitario la propria origine: la Farmacologia basata sull’attività di molecole segnale come le citochine rappresenta oggi una delle frontiere più interessanti della scienza medica. La possibilità di utilizzare citochine a bassi dosaggi (sub-nanomolari) per periodi prolungati, in totale safety, come paradigma di una “low dose therapy”, intesa come trattamento non di induzione ma di mantenimento, è oggi una realtà

Tra i campi di applicazione principali della LDM sicuramente figurano numerose patologie con una importante componente infiammatoria sono caratterizzate da uno sbilanciamento dell’equilibrio immunitario, che si riflette principalmente in un’alterazione tra le citochine espresse dalle due principali sottopopolazioni linfocitarie: Th1 e Th2. A seconda della prevalenza di una risposta immunitaria attribuibile ad uno dei due tipi di linfociti T-helper, i profili di espressione delle citochine saranno conseguentemente modificati. La prevalenza di una risposta Th2 è classicamente associata a patologie allergiche con forte componente infiammatoria, mentre la prevalenza della risposta Th1 è legata a malattie infiammatorie autoimmuni ed infiammatorie croniche. Vengono di seguito riportati alcuni brevi riassunti di studi preclinici e clinici eseguiti in accordo con protocolli low dose. Infine, alcuni esempi di protocolli low dose derivati da altre esperienze cliniche o sperimentali.

LDM e ricerca scientifica in pediatria

Dieci anni di ricerca scientifica nel campo della LDM hanno dimostrato la validità dell'approccio concettuale, l'efficacia e la sicurezza dell'intervento terapeutico basato sulla somministrazione orale di basse dosi di signaling molecules SKA.

La LDM non è più dunque solo una teoria scientifica ma la base per un nuovo paradigma medico, in particolare in campo pediatrico (19).

Tutti gli studi finora condotti mostrano, in particolare, la capacità delle signaling molecules di modulare la risposta delle cellule immunitarie in modo altamente selettivo; in particolare sono chiaramente descritte le capacità immunostimolanti e immunomodulanti delle citochine testate. La capacità di agire in maniera raffinata sull'equilibrio Th1/Th2 è fondamentale per la gestione delle malattie caratterizzate da squilibri nella concentrazione di citochine diametralmente opposte, come l’asma bronchiale allergico (che mostra una predominanza Th2) (14), il morbo di Crohn (20) e la Psoriasi Volgare (21) (patologie a predominante risposta Th1), le IRR caratterizzate da una ridotta risposta tanto Th1 quanto Th2 (22).

Dieci anni di ricerca scientifica sulla LDM hanno permesso di dimostrare:

  • la validità dei concetti teorici alla base dell'approccio LDM;
  • la centralità del processo tecnologico farmaceutico denominato SKA;
  • l'efficacia dell'uso sperimentale e clinico di basse dosi di signaling molecules attivate SKA;
  • la capacità immunomodulante ed immunostimolante delle citochine testate e l’attività trofica dei fattori di crescita;
  • la sicurezza delle preparazioni testate.

Infezioni Respiratorie Ricorrenti (IRR)

Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti (IRR) interessano circa il 20% dei bambini sotto i 5 anni di età; 1/3 delle visite in regime di Pediatria di libera scelta e l'8-18% dei ricoveri ospedalieri pediatrici sono dovuti a IRR e il 25-45% dei bambini con IRR necessita di intervento chirurgico (ipertrofia adeno-tonsillare) (23). I trattamenti attuali sono principalmente sintomatici (corticosteroidi e paracetamolo) e profilattici (antibiotici e lisati batterici).

Lo studio di possibili interventi terapeutici per le IRR, basati sulla modulazione della risposta immunitaria attraverso la somministrazione di mediatori tipici della risposta stessa (interleuchine e interferoni a bassa concentrazione), è uno dei temi più innovativi della moderna ricerca medica.

In questo contesto, la Low Dose Medicine (LDM) si configura come approccio di grande interesse in quanto poggia sul paradigma di una farmacologia che, basata sull’utilizzo di principi attivi di origine biologica (citochine, ormoni, neuropeptidi, fattori di crescita) o naturale (estratti di origine vegetale o animale, minerali) a bassa concentrazione, consente trattamenti (anche di lunga durata) con un alto grado di safety e ottima compliance,

Nella prevenzione e nel trattamento delle IRR, la LDM può giocare un ruolo fondamentale: l’utilizzo di basse concentrazioni di citochine contribuisce a mantenere “reattivo” l’organismo dei pazienti pediatrici ripristinando e sostenendo la funzione fisiologica degli organi immunocompetenti senza “aggredirli”.

La Ricerca di base e clinica condotta fino ad oggi sul tema Low Dose Medicine e Immunomodulazione sta disegnando scenari molto incoraggianti: recentemente, è stato condotto presso la Clinica Pediatrica dell’Università di Pavia uno studio preclinico [Tagliacarne SC, Valsecchi C, Benazzo M, Nichelatti M, Marseglia A, Ciprandi G, Bernasconi S. Low-dose multicomponent medication modulates humoral and cellular immune response in an ex-vivo study on children subjected to adenoid surgery. Immunol Lett. 2018;203:95-101] volto ad analizzare la capacità immunomodulante (umorale e cellulo-mediata) di un medicinale multicomponente low dose, attualmente in commercio e disponibile nella forma farmaceutica in granuli orali (composizione in Tabella 1).

Composizione / Concentrazione

10-3 M

10-9 M

< 10-15 M

Ananassa sativa

·       

 

 

Centella asiatica

·       

 

 

Vaccinium vitis

·       

 

 

G-CSF

 

 

·       

IFN-γ

 

 

·       

IL-1β

 

 

·       

IL-2

 

 

·       

IL-4

 

 

·       

IL-6

 

 

·       

Glandula thymi suis

 

·       

 

Medulla ossis suis

 

·       

 

Vasa lymphatica suis

 

·       

 

Tabella 1 – Composizione di del farmaco oggetto dello studio e concentrazione dei singoli componenti.

I risultati ottenuti confermano la capacità del medicinale testato di modulare in vitro l’attività del Sistema Immunitario in termini di:

  • Rilascio di IFN-γ
  • produzione di IgA e IgM
  • sviluppo delle sottopopolazioni di linfociti B.

I risultati preclinici ottenuti trovano pieno riscontro nella real world practice, come osservato nello studio retrospettivo osservazione spontaneo [Arrighi A. Citomix vs immucytal® in the prevention and Therapy of acute respiratory infections in Paediatrics – a controlled prospective trial. La Med Biol. 2009;3:3-1] (24) nel quale sono descritti e confrontati i risultati ottenuti in prevenzione e terapia delle IRR in età pediatrica con il medesimo farmaco multicomponente low dose oggetto dello studio pre-clinico sopra descritto vs un lisato batterico, registrando:

  1. un minor numero di episodi di ARTI (Acute Respiratory Tract Infection);
  2. un minor numero di giorni di febbre e conseguente riduzione delle assenze scolastiche;
  3. una minore necessita del ricorso agli antibiotici;
  4. un incremento dei livelli di IgA

Dermatite Atopica (AD)

Il trattamento con citochine low dose SKA (IL-12 e IFN-γ 10 fg/ml) in associazione ad un farmaco low dose ad azione di drenaggio connettivale (Galium-Heel® - Biologische Heilmittel Heel GmbH - Baden Baden, Germania) è stato testato in una popolazione pediatrica affetta da Dermatite Atopica cronica. Nello specifico, è stato valutato attraverso uno studio sperimentale, randomizzato controllato in doppio cieco a due stadi che ha visto inclusi bambini affetti da Dermatite Atopica di entità lieve-media (Carello R, Ricottini L, Miranda V, Panei P, Rocchi l, Arcieri R, Galli E. Long-term treatment with low-dose medicine in chronic childhood eczema: a double-blind two-stage randomized control trial. Italian Journal of Pediatrics. 2017;43:78) (18). I risultati evidenziano come il gruppo trattato con citochine low dose presenti un decremento della severità della patologia pari a circa il 54% (valutato tramite indice SCORAD), decremento che continua nel periodo di follow up fino a raggiungere il 64% facendo ipotizzare un effetto carry-over che, unito all’assenza di eventi avversi registrati, fa dell’approccio low dose uno dei più promettenti per l’esecuzione di terapie croniche. Lo studio ha evidenziato - inoltre - un progressivo miglioramento della qualità di vita (prurito e disturbi notturni) dei soggetti trattati con citochine low dose SKA durante tutto il periodo di indagine.

Altri approcci farmacologici nell'ambito della medicina dei sistemi

Nell’ambito della farmacologia dei bassi dosaggi, un approccio estremamente interessante e molto sperimentato è quello proposto dalla Bioregulatory Systems Medicine. La BrSM combina l’approccio al paziente, proprio della Medicina dei Sistemi (5, 6), con interventi terapeutici basati sulla bioregolazione operata attraverso misure farmacologiche e non-farmacologiche.

Il pilastro concettuale su cui poggia la BrSM è l’approccio terapeutico volto a trattare le disregolazioni dei network che sottendono alla patologia, sostenendo i network di autoregolazione (in particolare: il neuroendocrino, l’immunitario-infiammatorio, il metabolico, l’energetico-cellulare) per promuovere il ripristino delle condizioni omeostatiche fisiologiche o il raggiungimento di uno stato di equilibrio ottimale, in caso di alterazioni fenotipiche irreversibili.

Sostenendo i network di autoregolazione, si genera un circolo virtuoso in grado di influenzare positivamente la capacità di robustezza e resilienza dell’organismo.

La farmacologia di riferimento della BrSM si avvale di farmaci multicomponent/multitarget allestiti utilizzando sostanze naturali (di origine vegetale, minerale ed animale).

Per ciò che attiene alla Farmacologia BrSM in Pediatria, è di particolare interesse il corpus di esperienze cliniche raccolte per il medicinale Viburcol®, supposte (composizione: Chamomilla D1, Belladonna D2, Dulcamara D4, Plantago major D3, Pulsatilla D2, Calcium carbonicum Hahnemanni D8) nell’alveo dei campi di applicazione per esso previsti: coadiuvante nel trattamento delle infezioni non complicate in età pediatrica. Modulazione degli stati di irrequietezza di lattanti (dentizione difficile, coliche gassose) e bambini.

Il Dr. Gottwald R. (Gottwald R. Terapia omotossicologica dell’ipercinesia infantile con o senza febbre. La Med. Biol. 2001;3:5-10.) (25) ha compiuto una revisione critica di alcuni studi di farmacovigilanza in cui sono stati inclusi bambini e neonati ipercinetici con o senza febbre; i risultati descritti hanno dimostrato l’efficacia e la tollerabilità del farmaco omeopatico Viburcol®.

Le cause dell’ipercinesia erano soprattutto ascrivibili a disturbi di fondo quali infezioni (soprattutto dell’apparato respiratorio), irritabilità, disturbi della dentizione o gastralgie. L’efficacia della terapia è stata valutata “molto buona” o “buona” in più del 90% dei casi.

L’intensità dei sintomi è stata ridotta da 3.2 all’inizio della terapia a 1.3 al termine della stessa (scala a 5 punti). Nell’80% dei casi si è ottenuto un miglioramento globale dei disturbi durante la prima settimana di terapia. La tollerabilità del farmaco è stata valutata come buona.

Conclusioni

Forse, più che ad un traguardo, siamo oggi all’inizio di un cammino: si dovrà continuare ad avere sempre avere un atteggiamento laico e non ideologico, osservare, misurare, riprodurre; in altre parole: continuare e finanche aumentare impegno ed investimenti nella Ricerca; non entusiasmarsi troppo per i risultati positivi e non abbattersi per quelli deludenti e pensare che con la Low Dose Medicine possiamo e potremo sempre di più disporre di un Farmacologia da affiancare a quella usata fino ad oggi in una visione integrata della Pediatria e, più in generale, della Medicina.

 

REFERENZE BIBLIOGRAFICHE

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Influenza e sindromi influenzali

Dr. Arrighi – Specialista in Pediatria. Pediatra di Libera Scelta USL 8 Arezzo.

Le infezioni respiratorie ed il potenziamento delle difese immunitarie

Dr. Arrighi – Specialista in Pediatria. Pediatra di Libera Scelta USL 8 Arezzo.

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