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Neurologia

Le sindromi ansioso-depressive e le patologie neurodegenerative sono le due principali macroaree di intervento in ambito psichiatrico-neurologico e geriatrico, considerando la progressiva maggiore incidenza di queste patologie con l’avanzare dell’età.

In Italia, una relativamente contenuta quota di adulti di 18-69 anni (circa il 6%) riferisce sintomi depressivi e percepisce come compromesso il proprio equilibrio psicologico. I sintomi depressivi sono più frequenti all’avanzare dell’età (sfiora l’8% fra i 50-69enni), fra le donne (poco meno dell’8%), fra le classi socialmente più svantaggiate per difficoltà economiche (14% fra chi riferisce molte difficoltà economiche) o per istruzione, fra chi non possiede un lavoro regolare (8%), fra chi riferisce almeno una diagnosi di patologia cronica (13%) e fra chi vive da solo (8%). (https://www.epicentro.iss.it/mentale/epidemiologia-italia)

La demenza è una condizione che interessa dall’1% al 5% della popolazione sopra i 65 anni di età, con una prevalenza che raddoppia poi ogni quattro anni, giungendo quindi a una percentuale circa del 30% all’età di 80 anni. (https://www.epicentro.iss.it/demenza/)

La demenza di Alzheimer, la forma più comune di demenza senile, colpisce circa il 5% degli ultrasessantenni e, in Italia, si stimano circa mezzo milione di ammalati. (https://www.epicentro.iss.it/alzheimer/)

Questi dati, benché a prima vista sembrino raccontare un fenomeno di non amplissima portata, sono la spia di una situazione in continua crescita e raccontano la difficile situazione dei pazienti e dei loro parenti: i primi, spesso, non adeguatamente trattati ed i secondi altrettanto non adeguatamente sostenuti nell’assistenza ai familiari che, nella maggior parte dei casi, sono anziani fragili politrattati.

Solo l’integrazione tra più funzioni mediche e di supporto, unitamente a trattamenti farmacologici più personalizzati e mirati, può migliorare le condizioni generali di vita dei pazienti e delle famiglie nel cui contesto si manifestano patologie neurodegenerative o psico-neurologiche.

Background

La prospettiva riduzionista lineare, secondo la quale un sistema complesso come l’organismo umano è da intendersi come suddiviso in molteplici parti isolate alle quali, di volta in volta, viene attribuita una rilevanza particolare, ha rappresentato il paradigma-guida della Medicina del secolo scorso. L’interpretazione della fisiopatologia, l’indagine dei percorsi etio-patogenetici della maggior parte delle malattie e la ricerca-sviluppo dei farmaci sono state influenzate dalla concezione riduzionista; la direttrice di ricerca farmacologica centrata sul concetto one-drug-one cell-one target (un farmaco-una cellula-un bersaglio) è figlia di questa visione parcellizzata e limitante del complesso sistema chiamato l’organismo umano.

Anche le patologie ricomprese nell’ambito della Neurologia non si sottraggono a questo schema; fino agli anni Settanta, la trattazione delle malattie del sistema nervoso includeva in un unico "corpus" sia le patologie psichiatriche sia le patologie "organiche", per cui la disciplina era definita "neuropsichiatria ".

Ad oggi, i due ambiti di studio, neurologia e psichiatria, sono invece praticati prevalentemente in modo indipendente, soprattutto a causa dell'enorme mole di dati e conoscenze che entrambi hanno accumulato nel corso degli anni, in modo spesso indipendente e non sempre efficiente, peccando di scarsa integrazione.

Negli ultimi 30 anni, lo sviluppo di tecnologie scientifiche e mediche altamente avanzate, consentito dal contemporaneo progredire delle tecnologie computazionali, ha consentito l’identificazione e la caratterizzazione di un elevato numero di fattori molecolari correlati alla patogenesi di una malattia.

In ambito neurologico e psichiatrico, l’introduzione a partire dagli anni 80 dei concetti di Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia ha incrinato il dominio della visione medica riduzionista e separatista; la neuropsichiatria è stata progressivamente interfacciata sia con l’endocrinologia sia con l’immunologia, riconoscendo il ruolo di queste ultime componenti nell’innesco e nella progressione di numerose patologie Psico-Neurologiche.

La comprensione che tutti gli aspetti di una malattia, anche se apparentemente slegati tra loro, siano altrettante “firme” della patologia stessa ha progressivamente evidenziato come la quasi totalità delle patologie abbia una natura complessa, non più gestibile attraverso approcci analitici di tipo convenzionale. L’approccio lineare riduzionista non è più sufficiente per studiare una patologia e, dunque, non più sostenibile (1, 2).

Systems Biology (Biologia dei Sistemi) e Systems Medicine (Medicina dei Sistemi)

Grazie alle tecnologie attualmente disponibili, i ricercatori e i clinici possono indagare e analizzare ogni singola disregolazione (alterazione) patologica a livello genomico, trascrittomico, micro-RNomico, proetomico e metabolomico, portando così le conoscenze dei meccanismi pato-fisiologici di una determinata malattia ad un livello di dettaglio sinora impensabile.

Tuttavia, questa enorme mole di dati rischia di rimanere improduttiva poiché anche le più moderne tecniche bioinformatiche non riescono a gestire ed elaborare questo burden (sovraccarico) informazionale al fine di estrarre conoscenze significative per disegnare gli intimi meccanismi che sottendono i percorsi etio-patogenetici di una malattia e non fermarsi alla superficie della sola manifestazione fenotipica di essa (sintomi) (3).

A partire dal nuovo millennio, un innovativo paradigma sta sempre più affermandosi: la Systems Biology (SB – Biologia dei Sistemi). La Biologia dei Sistemi, applicazione della Teoria dei Sistemi alla Biologia, contribuisce a comprendere come gli esseri viventi siano Sistemi di interrelazioni a vari livelli (geni, molecole, cellule, organi), fornendo, al contempo, una nuova e moderna mappa attraverso cui i fenomeni biologici vengono studiati, integrando le classiche tecniche sperimentali con studi in silico (attraverso opportuni modelli matematici) al fine di giungere ad interpretare i meccanismi molecolari attraverso cui macromolecole e micromolecole interagiscono dinamicamente per produrre le proprietà funzionali (o le alterazioni di esse in caso di malattia) degli esseri viventi.

In Medicina, questo è fondamentale: solo attraverso un approccio di tipo sistemico è possibile comprendere malattie multifattoriali come le malattie neurodegenerative, le metaboliche, le autoimmuni, le cardiovascolari, le neoplastiche e, in genere, quelle legate all'invecchiamento, ed affrontare, dal punto di vista terapeutico, condizioni cliniche caratterizzate da cronicità e multimorbilità (4, 5).

La Systems Medicine (Medicina dei Sistemi) è l’applicazione della Biologia dei Sistemi alla Medicina (6) ed è fondata su due cardini: i) l’auto-organizzazione di un sistema biologico complesso e ii) l’auto-regolazione, espressione della stabilità, della robustezza (robustness) e della resilienza del sistema biologico stesso.

Auto-organizzazione: Il network di network

In termini di auto-organizzazione, la Medicina dei Sistemi paragona la complessità dell’organismo umano a un insieme di network interconnessi a vari livelli. Dal particolare al generale, i network più “particolari” sono rappresentati dai network biologici: genoma, molecole/metaboliti, cellule ed organi.

Il sistema “organismo umano”, composto dai network biologici, è in correlazione con network più “generali”, multilivello, rappresentati innanzitutto dall’ambiente esterno (esposoma) e dai network creati dagli individui nelle società, nel loro insieme definito interattoma (7).

Un tipico modello di network biologico è composto da numerosi nodi o moduli (singole molecole come citochine, singoli metaboliti, o cellule) interconnessi tra di loro attraverso collegamenti (interazioni molecolari validate sperimentalmente).

Nella pratica clinica numerosi aspetti distintivi differenziano la Medicina dei Sistemi dall’approccio riduzionista lineare. Per esempio, l’utilizzo di terapie farmacologiche puntiformi che abbiano come target un solo elemento del network, come avviene nella Medicina riduzionista, è sempre più messo in discussione. Se non si considerano le interrelazioni del singolo target si rischia di provocare l’effetto contrario.

L’ambito delle Neuroscienze è, sotto questo punto di vista, in una posizione d’avanguardia; le Neuroscienze stanno vivendo un periodo caratterizzato dalla rapida espansione della raccolta di dati sia sull’anatomia del Sistema Nervoso sia sul complesso dei livelli di organizzazione del Sistema stesso.

La complessità strutturale del Sistema Nervoso, e la vastità delle connessioni e delle funzioni da esso gestite rappresentano il terreno ideale per l’applicazione del concetto di auto-organizzazione dei network e di autoregolazione degli stessi (8).

Auto-regolazione

Al concetto di auto-organizzazione dei network sia affianca, in modo complementare, quello di auto-regolazione (9).

Tutti i Sistemi complessi hanno la capacità di autoregolarsi al fine di mantenere o ripristinare il proprio equilibrio omeostatico, seppur all’interno di un range fisiologico di fluttuazione dei molteplici parametri vitali e – quindi – proteggere e conservare la propria stabilità.

I network sono organizzati in moduli funzionali per proteggere il Sistema dal collasso; i Sistemi, infatti, sono dotati delle intrinseche caratteristiche della robustezza (capacità dei Sistemi di resistere, senza modifiche, alle perturbazioni) che permette al Sistema di difendersi da elementi di disturbo e di destabilizzazione, e della resilienza (capacità del Sistema di adattarsi alle perturbazioni adattandovisi in modo da garantire la funzione del Sistema stesso). I moduli funzionali dei principali network di regolazione sovraintendono i meccanismi di autoregolazione.

La perdita di efficienza di questi network funzionali (o di alcuni dei loro moduli) rappresenta l’innesco della disregolazione che precede e accompagna l’evoluzione patologica della malattia.

Disregolazione dei network e strumenti farmacologici per il recupero dell’omeostasi

La disregolazione di uno o più network è considerata dalla Medicina dei Sistemi come la risultante di una o più perturbazioni; queste ultime agiscono sui network, mettendone a rischio la stabilità e la funzionalità; i network attraversano fasi precoci di disregolazione prima che la patologia diventi fenotipicamente riconoscibile, non evidenziando alcun segno di essa.

Il riconoscimento del ruolo della disregolazione dei network biologici nell’evoluzione delle patologie non solo offre straordinarie opportunità per la loro gestione, ma mette anche in discussione l’attuale iter diagnostico basato sulla valutazione di un numero finito di biomarcatori che vengono considerati ed interpretati soltanto dopo la comparsa della sintomatologia clinica fenotipica.

Secondo il modello di riferimento della Medicina dei Sistemi, in fase di diagnosi si tende a riconoscere i pattern dinamici nelle disregolazioni dei network piuttosto che fare ricorso a biomarcatori isolati; in particolare, nell’approccio all’evoluzione progressiva della patologia, tali pattern contribuiscono alla definizione di una visione individualizzata rivolta ad ogni singolo paziente.

Per esaminare e visualizzare questi network complessi al fine di definire i pattern, si utilizzano le tecnologie cosiddette “-omiche”: genomica, epigenomica, proteomica, metabolomica e microbiomica, fino alla più recente esposomica.

In ambito neurologico, l’esposomica acquista una valenza molto particolare ed importante; attraverso l’esposomica si analizzano infatti tutte le possibili forme di esposizione con cui un essere umano può essere stato in contatto. Lo sviluppo dei social network ha di fatto introdotto un nuovo tipo di esposizione “virtuale” la quale ha, tuttavia, notevoli ricadute, anche patologiche, reali e ben determinabili sia dal punto di vista fisico che psicologico (8). Ancora una volta l’ambito delle patologie Psico-Neurologiche si dimostra terreno di frontiera per l’applicazione della Medicina dei Sistemi.

Medicina dei Sistemi e approccio PNEI per una migliore comprensione delle patologie neurologiche

La possibilità della modulazione farmacologica, attraverso la Low Dose Medicine e la BrSM dei network disregolati prima che emerga la manifestazione sintomatologica offre la possibilità di trattare e prevenire le malattie in fase preclinica e, potenzialmente, invertire il processo patologico, arrestarlo o prevenire le comorbidità.

L’individuazione dei network disregolati non è tuttavia sufficiente per impostare un approccio terapeutico moderno ed innovativo in grado di superare il concetto di one-drug-one cell-one target.

Occorre una filosofia d’approccio al paziente in grado di considerare il paziente stesso nella sua interezza ed una farmacologia che metta a disposizione gli strumenti terapeutici adeguati: i principi-guida della Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia (PNEI), il cui cardine è il cross-talk tra il sistema Psico-Neuro-Endocrino e il Sistema Immunitario, volti a considerare sempre più il paziente come un’entità unica, non divisa in compartimenti stagni, immersa in una realtà con la quale è in perenne interazione, offrono lo strumento di lettura della mole di dati “-omic” di un singolo paziente al fine di elaborare l’ottimale strategia terapeutica (10-13).

L’approccio PNEI in ambito neurologico consente di indagare in modo integrato le cause psicologiche ed organiche di una patologia con particolare riguardo alle componenti endocrina e immunitaria.

La visione olistica PNEI ha consentito, ad esempio, di individuare nel fenomeno infiammatorio una delle principali componenti etiologiche di numerose patologie Psico-Neurologiche.

Tradizionalmente, le malattie neurologiche sono rigidamente classificate, in base alla loro patogenesi, in malattie vascolari, degenerative, infiammatorie e traumatiche. Esempi delle principali malattie neurologiche francamente infiammatorie comprendono la sclerosi multipla, caratterizzata da una risposta immunomediata contro le proteine ​​della mielina e la meningoencefalite, in cui la risposta infiammatoria è innescata da agenti infettivi.

Recenti evidenze suggeriscono un potenziale ruolo dei meccanismi infiammatori anche in condizioni neurologiche non classicamente riconosciute come infiammatorie, come il morbo di Alzheimer ed il morbo di Parkinson (14).

Una migliore comprensione del ruolo che i processi infiammatori svolgono nella storia evolutiva naturale delle malattie neurologiche è essenziale per identificare potenziali bersagli terapeutici e sviluppare approcci farmacologici integrati che agiscono a diversi livelli e fasi delle malattie: la Medicina dei Sistemi, integrata in ottica PNEI, offre gli strumenti per raggiungere questo obiettivo.

L’infiammazione come trigger fondamentale delle patologie neurodegenerative e delle sindromi ansioso-depressive

Un sempre più cospicuo corpus di letteratura scientifica evidenzia come l’infiammazione rappresenti il meccanismo patofisiologico primario nello sviluppo delle malattie croniche (15).

Ad oggi, la gran parte degli dell’attenzione dei ricercatori sul ruolo dell’infiammazione è focalizzata su sulle patologie cardiovascolari, metaboliche ed oncologiche. Tuttavia, vi è una crescente consapevolezza di come, nelle malattie neuropsichiatriche come le forme ansioso depressive le nelle patologie neurodegenerative, la presenza di processi infiammatori cronici di bassa intensità (Low Grade Chronic Inflammation -LGCI-) giochi un ruolo determinante sia nell’onset che nella progressione delle patologie stesse (16, 17).

Infiammazione, funzioni cerebrali e neurodegenerazione

L'attivazione delle cellule gliali e delle vie mediate dal complemento, la sintesi dei mediatori dell'infiammazione e il reclutamento dei leucociti sono gli elementi chiave delle lesioni infiammatorie secondarie a seguito di un ampio spettro di lesioni cerebrali primarie rinvenibili in patologie neurodegenerative.

Il sistema immunitario (IS) e il sistema nervoso centrale (SNC) sono i due principali sistemi adattativi all'interno del corpo umano. Secondo la visione PNEI, la LGCI è il risultato di uno squilibrio della modulazione della risposta di IS e CNS ai trigger infiammatori che portano a un'infiammazione acuta (13). La LGCI riduce progressivamente la neuroplasticità del cervello esacerbando il naturale declino cognitivo dovuto all'invecchiamento.

L'omeostasi immunitaria cerebrale è anche controllata dalle cellule T-reg che possono modulare la neuro-infiammazione controllando il rapporto Th1/Th2. In condizioni omeostatiche, sono necessari bassi livelli di citochine proinfiammatorie come IL-1β e TNF-α per supportare sia la plasticità sinaptica che le funzioni cognitive; in presenza di LGCI, aumentati livelli non omeostatici di IL-1β, TNF-α e inoltre IL-6 sono, al contrario, responsabili della ridotta neurogenesi e della ridotta plasticità sinaptica (18).

BDNF e IGF-1 sono le principali molecole segnale down-regolate dall'infiammazione cronica, collegando così la diminuzione del BDNF alla progressione del declino cognitivo (19).

La LGCI influenza anche il metabolismo cellulare e, infine, la struttura del cervello: IL-6 e IL-1β causano l'iperattivazione delle tau-proteine-chinasi. Questo fenomeno provoca, insieme alla deposizione della placca amiloide e all'aumentato stress ossidativo a livello dell'ippocampo, la progressiva perdita di funzioni mitocondriali ed il decadimento dell’attività neuronale con conseguente morte cellulare e perdita di funzioni cognitive.

Infiammazione e sindromi ansioso-depressive

Sotto la definizione di stati ansioso-depressivi sono ricomprese una serie di patologie psico-neurologiche di varia gravità e dall’etiologia particolarmente complessa. Fino a pochi anni fa, il ruolo dell’infiammazione nelle sindromi ansioso-depressive era principalmente (re)legato al concetto di sickness behaviour, condizione simile alla depressione evidenziata al termine di patologie infettive acute e caratterizzato da stanchezza, alterazione del ciclo del sonno, scarsa motivazione. Si indentificava quindi un ruolo all’infiammazione nei fenomeni depressivi ma senza che esso rientrasse tra le cause organiche degli stessi.

Questo paradigma è stato recentemente modificato grazie a numerosi studi che hanno identificato alcuni marker infiammatori tipici (IL-6 e CRP, in particolare) (20, 21) sono elevati in soggetti affetti da sindromi ansioso-depressive in assenza di patologie infiammatorie attive o pregresse.

I fenomeni di neuro-infiammazione legati ad alti livelli di IL-6 sembrano essere tra le cause organiche scatenanti nei disordini depressivi maggiori; IL-6 infatti induce un’iperattivazione dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrenali (HPA axis) e modifica il metabolismo di alcuni neurotrasmettitori. La modulazione dei livelli plasmatici di IL-6, e dei fenomeni infiammatori in generale, viene ad oggi considerata una delle più promettenti strategie per il trattamento delle sindromi depressive sia maggiori che minori (22).

La farmacologia Low Dose e la Bioregulatory System Medicine in Neurologia

Ad oggi, quanto finora esposto, rappresenta l’avanguardia di una rivoluzione concettuale in Medicina e, come tale, necessita ancora di un tempo di “maturazione” teorico e pratico. Quanto detto resterebbe relegato sul piano teorico se non esistessero strumenti farmacologici adeguati attraverso i quali impostare terapie personalizzate e mirate per il singolo paziente.

Tuttavia, esistono già farmaci in grado di rispondere a queste moderne esigenze terapeutiche:

  • i farmaci multicomponent/multitarget della Bioregualatory System Medicine (BrSM).
  • I farmaci biotecnologici della Low Dose Medicine (LDM)

I farmaci della BrSM, costituiti per la maggior parte da sostanze naturali, sfruttano il principio di sinergia che, a parità di risultato farmacologico, consente l’utilizzo di minori quantità di composti attivi (presenti dunque in low dose). Questo aspetto si traduce in una maggiore complessità d’azione sui network target ed in una minor aggressività sugli equilibri biologici dei network stessi.

I farmaci della LDM sono invece costituiti principalmente da molecole biologiche, come citochine, neuropeptidi, ormoni e fattori di crescita. Negli ultimi anni, la ricerca di base ha definitivamente fatto comprendere il meccanismo d’azione dei bassi dosaggi e, allo stesso tempo, la ricerca clinica ha suffragato la validità di questo innovativo approccio farmacologico basato sull’utilizzi delle citate signaling molecules in low dose attivate tramite la tecnica produttiva farmacologica denominata Sequential Kinetic Activation (23, 24) al fine di operare attraverso di esse una fine regolazione dei network ai quali esse partecipano e che risultano alterati in determinate condizioni patologiche.

È significativo evidenziare come la ricerca attuale, in ambito neurologico, sia volta allo sviluppo di approcci non-farmacologici (ad esempio l’utilizzo di pre/probiotici) e fitoterapici, con lo scopo di affiancarli ai trattamenti farmacologici classici.

Questa tendenza mette in rilevo come il progressivo incremento dell’incidenza delle patologie neurodegenerative e delle sindromi ansioso-depressive esacerbi i limiti della farmacologia tradizionale in termini di:

  • Difficoltà di gestione della patologia cronica, soprattutto in termini di safety
  • Difficoltà di impostazione di politerapie
  • Aggravio del burden farmacologico, soprattutto nel paziente anziano politrattato
  • Impossibilità di trattamento dell’agente etiologico fondamentale, la LGCI, per mancanza di farmaci antiinfiammatori ad uso cronico.

In questo filone si inserisce l’approccio farmacologico basato sull’utilizzo delle signaling molecules (in particolare il Brain-Derived Neurotrophic Factor - BDNF) a basse dosi in regime di Low Dose Medicine e dei farmaci naturali multicomponent/multitarget della Bioregulatory System Medicine.

La ricerca scientifica in Neurologia: gli approcci secondo la Low Dose Medicine e la Bioregulatory System Medicine.

Proprietà neuro-protettive, antinfiammatorie e antiossidanti di BDNF

Il BDNF e i suoi recettori TrkB (ad alta affinità) e p75 (a bassa affinità) sono cruciali per un gran numero di funzioni biologiche cerebrali. Un aspetto chiave dell'attività BDNF è rappresentato dalla sua peculiare azione stimolante su TrkB. Il legame tra BDNF ed il suo recettore TrkB non solo attiva la cascata di segnali mediata da TrkB, ma anche un circuito di feedback positivo su TrkB stesso che ne aumenta l'espressione.

In breve, la segnalazione mediata da BDNF tramite TrkB e p75 non è coinvolta solo nella sopravvivenza neuronale, nella morfogenesi e nella plasticità; Il legame con BDNF/TrkB è anche cruciale per il mantenimento dell'infiammazione fisiologica nel sistema nervoso centrale e per la defosforilazione della proteina Tau.

L'attivazione di TrkB indotta da BDNF avvia una cascata di segnale che coinvolge principalmente MAPK/ERK, PLCγ e PI3K/AKT. PI3K/AKT guida sia la risposta antinfiammatoria che la defosforilazione della proteina Tau attraverso l'inibizione rispettivamente dell'azione di MyD88 e di GSK3β. PI3K/AKT e PLCγ insieme sono coinvolti nella risposta antiossidante mediata da BDNF.

La down-regolazione del segnale mediato da MyD88 riduce la traslocazione nucleare di NF-kB e la sintesi di citochine proinfiammatorie; la down-regolazione di GSK3β riduce la fosforilazione della proteina Tau e di conseguenza la sua aggregazione in gomitoli (25).

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Il BDNF è anche in grado di aumentare la resistenza dei neuroni allo stress ossidativo, up-regolando l'espressione della Glutatione perossidasi-1 e di SOD (Superoxide Dismutase) e inducendo la sintesi di proteine ​​anti-apoptotiche come il Bcl-2 e l’attivazione della cascata di segnale mediata da p-Nrf2-ARE.

L'azione antinfiammatoria del BDNF è rafforzata dalla modulazione dell'espressione dell'IL-10. L'attività di BDNF sottolinea il suo ruolo chiave nel mantenimento dell'omeostasi del SNC e lo rende un target privilegiato di un gran numero di strategie terapeutiche innovative per il trattamento delle malattie cognitive.

Uno degli approcci più studiati è la somministrazione diretta di BDNF e altre neurotrofine al fine di esercitare un'azione trofica sui neuroni. Sfortunatamente, l'uso terapeutico di alte dosi di neurotrofine ha dato risultati insoddisfacenti, a causa della difficoltà di somministrazione, della loro mancanza di disponibilità e degli effetti collaterali negativi.

Recentemente è stato pubblicato uno studio di ricerca di base basato su modelli in vitro e in vivo di invecchiamento del cervello che ha dimostrato l'attività biologica di BDNF in basse dosi confermandone il potenziale di utilizzo come strumento farmacologico (26).

Tutti i risultati supportano l'ipotesi che il trattamento con BDNF a basse dosi possa proteggere il cervello dai danni infiammatori ed ossidativi rallentando la degenerazione e possa dunque rappresentare una possibile strategia terapeutica per la popolazione anziana, possibilmente migliorando la disfunzione cognitiva.

Nel 2020, Brain Sciences pubblica il primo lavoro sugli effetti di BDNF low dose SKA nella modulazione dei markers di aging cerebrale (Claudio Molinari, Vera Morsanuto, Sara Ruga, Felice Notte, Mahitab Farghali, Rebecca Galla and Francesca Uberti The Role of BDNF on Aging-Modulation Markers Brain Sci. 2020, 10, 285; doi:10.3390/brainsci10050285).

Si tratta di un sofisticato e ricco lavoro pre-clinico [A) modello in vitro su colture cellulari; B) modello in vivo su animale] volto a comprendere la sussistenza dei presupporti per l’utilizzo in clinica del medicinale Guna-BDNF.

A) Modello in vitro

Questa parte dello studio è stata suddivisa in 3 fasi distinte:

1 Modello di barriera intestinale (per valutare l'assorbimento della molecola, dopo l'assunzione orale);

2 Modello di barriera ematoencefalica (per valutare l'assorbimento della molecola a livello cerebrale);

3 Azione locale del GUNA-BDNF su cellule primarie neuronali corticali ed astrociti isolati da cervelli di topo neonati (per valutare la vitalità cellulare, la proliferazione astrocitaria, la produzione di radicali dell'ossigeno, la concentrazione di intracellulare di BDNF)

Risultati

Dallo studio in vitro emerge che Guna-BDNF:

  1. Oltrepassa la barriera intestinale, arrivando così velocemente in circolo.
  2. Oltrepassa la barriera ematoencefalica, raggiungendo, così, il tessuto cerebrale.
  3. Aumenta la vitalità dei neuroni corticali e degli astrociti
  4. Aumenta la proliferazione degli astrociti
  5. Riduce lo stress ossidativo (ROS - Reactive Oxidatice Species) tanto nei neuroni corticali, quanto negli astrociti
  6. Aumenta l'espressione del recettore ad alta affinità per il BDNF (TrkB), avviando i processi di sopravvivenza, morfogenesi e plasticità neuronale
  7. Aumenta l'espressione della apolipoproteina E2 (ApoE2), appartenente alla famiglia delle lipoproteine a bassa densità e principalmente prodotta dagli astrociti. ApoE2 è una proteina che favorisce il trasporto dei lipidi (acidi grassi e colesterolo) nel sangue. È riconosciuta da specifici recettori presenti sulla superficie delle cellule; il legame con tali recettori permette l'ingresso dei lipidi all'interno delle cellule dove vengono usati o immagazzinati. Inoltre, ApoE2 è coinvolta nell'uptake e nella degradazione dell'amiloide da parte degli astrociti (per questo buoni livelli di ApoE2 correlano con basso rischio di Alzheimer's).
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Effects of BDNF solutions on primary cortical neuronal cells and astrocytes. (a) Cell viability and (b) ROS production measured on both cell types. (c) The effects on astrocytes proliferation are shown. Data are expressed as means ± SD (%) of four independent experiments performed in triplicates normalized to control (0 line as control). * p < 0.05 vs. control; ** p < 0.05 vs. saline solution; φ p < 0.05 vs. the same treatments between primary cortical neuronal cells and astrocytes in the same protocol.

 

B) Modello in vivo

Sperimentazione condotta su:

  1. topi wild-type di 14-18 mesi (corrispondenti ad individui umani di circa 80 anni di età)
  2. stabulati singolarmente, posti per 24 h in condizioni di stress emotivo e motorio

Risultati

Dallo studio in vivo emerge che Guna-BDNF:

  1. È reperibile a livello cerebrale, dopo assunzione orale, già nelle prime 24 h, e raggiunge livelli maggiori nelle 48 h;
  2. Induce l'espressione di BDNF endogeno;
  3. Innesca i sistemi fisiologici alla base dei processi endogeni anti-invecchiamento;
  4. Non presenta effetti collaterali o reazioni avverse.

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Cell viability and ROS production on both protocols in primary cortical neuronal cells and astrocytes under oxidative condition. (a) Cell viability and (b) ROS production measured in primary cortical neuronal cells (on the left) and astrocytes (on the right) after treatments. H2O2 = 200µM H2O2 added 30 min before stimulations.

 

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Effects of BDNF solutions within 24h on primary cortical neuronal cells and astrocytes. In the left column primary cortical neuronal cells and in the right column astrocytes are shown. (a) BDNF quantification and (b) cell viability measured after BDNF treatments. Data are expressed as means ± SD (%) of five independent experiments performed in triplicates normalized to control (0 line as control).

I risultati di questo studio supportano l’ipotesi che il trattamento con BDNF low dose SKA possa proteggere il cervello nel tempo, inducendo un meccanismo fisiologico in grado di rallentare la degenerazione cellulare e possa essere una possibile strategia terapeutica per la popolazione anziana, al fine di migliorarne le funzioni cognitive e della memoria.

Disturbi nervosi, risultati di utilizzo di un medicinale della Bioregulatory Systems Medicine (BrSM)

La BrSM trova applicazione nel trattamento di disturbi nervosi minori, in particolare della sfera emotiva (ansia, mancanza di concentrazione, irrequietezza) e del sonno (insonnia), molto diffusi in vari strati della popolazione.

Chi soffre di questi disturbi ricorre frequentemente ad approcci terapeutici naturali, con buoni risultati, ed una conferma a questo trend è data da uno studio (27) in cui l’efficacia di un medicinale multicomponent/multitarget contenete Ignatia (S. ignatii L.) è stata confrontata con quella di una benzodiazepina frequentemente prescritta per il trattamento dei disturbi citati.

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Gli sperimentatori hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità del medicinale attraverso uno studio di non-inferiorità, multicentrico, aperto, prospettico, non randomizzato, versus benzodiazepina su 232 pazienti (dei 248 inizialmente arruolati) che presentavano disturbi nervosi minori tra i quali disturbi del sonno, irrequietezza, mancanza di concentrazione.

All’atto dell’arruolamento (avvenuto nel rispetto dei protocolli normativi europei vigenti), i pazienti hanno sostenuto un colloquio al fine di determinare la severità dei sintomi presentati attraverso una opportuna scala di valutazione a quattro punti (0 = assenza di sintomi, 1 = sintomi lievi; 2= sintomi moderati, 3 = sintomi severi). Gli effetti della terapia sono stati valutati dopo 2 e 4 settimane di trattamento, sempre attraverso colloquio con il paziente. Contestualmente, è stato chiesto al paziente di fornire una valutazione delle terapie attraverso l’espressione di un giudizio complessivo (eccellente, buono, soddisfacente, nessun miglioramento, peggioramento dei sintomi). Il profilo di tollerabilità delle terapie somministrate è stato valutato attraverso la raccolta delle segnalazioni di eventi avversi (ADR) riportate dai pazienti e successivamente valutate dal medico.

In entrambi i gruppi di pazienti, i sintomi più frequenti erano rappresentati da angoscia emotiva, instabilità nervosa e ansia. La severità dei sintomi si è rivelata statisticamente confrontabile nei due gruppi; anche la durata media del trattamento è stata simile nei due gruppi.

Per quanto riguarda i risultati, in termini di efficacia si è registrato un miglioramento della sintomatologia statisticamente equivalente nei due gruppi, nei quali i parametri valutati hanno presentato un miglioramento già dopo le prime due settimane e un ulteriore progresso in occasione della valutazione finale a quattro settimane dall’inizio del trattamento.

Dal punto di vista statistico, si sono ottenuti risultati tali da confermare i criteri di non inferiorità del medicinale naturale multicomponent/multitarget rispetto alla benzodiazepina; analogamente, sotto il profilo della sicurezza e della compliance entrambi i medicinali sono risultati ben tollerati, con eventi avversi valutati come di entità trascurabile.

È da notare come il giudizio complessivo sul trattamento è stato indicato come eccellente da un numero significativamente superiore di pazienti che hanno assunto il medicinale della BrSM rispetto a coloro che avevano ricevuto Lorazepam.

Sulla scorta di queste osservazioni gli autori dello studio concludono che per i pazienti che optano per un trattamento a breve termine dei disturbi nervosi minori con il medicinale naturale multicomponent/multitarget può rappresentare una valida alternativa alle benzodiazepine, con effetti terapeutici equivalenti a quelli di Lorazepam uniti ad una elevata compliance nei confronti della terapia stessa.

CONCLUSIONI

Entrambi gli approcci discussi rappresentano, ad oggi, due delle più promettenti strategie terapeutiche, in ambito neurologico, volte fondamentalmente a:

  • colmare il vacuum terapeutico precedentemente menzionato.
  • ridurre il burden farmacologico in virtù del bassissimo impatto dei medicinali della LDM e della BrSM sul metabolismo di soggetti già fragili e politrattati.
  • garantire elevate compliance e safety sia nei trattamenti con soli farmaci LDM/BrSM sia nelle terapie combinate con farmaci tradizionali in regime di overlapping.
 

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