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Immunologia

Dalla seconda metà degli anni 80 lo sviluppo dei concetti espressi dalla Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia (1-4) ha determinato un cambiamento di prospettiva nell’interpretazione delle funzioni biologiche dell’organismo umano e delle sue malattie, traslando da una visione di tipo organicistico (ogni malattia interessa un singolo organo o tessuto) a quella di network cellulare, per arrivare al riconoscimento dell’importanza del continuo dialogo – cross talk – tra cellule, organi e sistemi sia in condizioni fisiologiche sia patologiche (ogni malattia è l’espressione di un’alterazione dell’interrelazione tra network, ovvero un difetto di comunicazione tra le cellule di diversi Sistemi).

Negli ultimi vent’anni, poi, si è fatta sempre più strada una nuova concezione delle malattie, ed in particolare della loro etio-patogenesi: ogni patologia è una patologia sistemica.

I progressi della Systems Medicine (5), la scoperta del ruolo giocato dai diversi network che guidano la Fisiologia (6), le scoperte in tema di cross-talk tra le cellule hanno generato moderni ed innovativi paradigmi medico-scientifici come la Bioregulatory Systems Medicine (BrSM) (7) e la Low Dose Medicine (LDM) (8), che hanno contribuito all’affermazione della Systems Medicine grazie soprattutto alla definizione di nuovi farmaci di origine naturale, a basso dosaggio, taluni di origine bio-tecnologica.

È partendo da queste premesse che un filone della ricerca farmacologica si è concentrato da una parte sul ruolo giocato da particolari principi attivi di origine naturale e dall’altra – soprattutto – su quello giocato da precise molecole biologiche (le molecole segnale), aprendo così la strada a quella che avrebbe potuto essere una nuova soluzione in ambito terapeutico: l’uso delle medesime molecole organiche come farmaci per riportare l’organismo ammalato alle proprie originarie condizioni fisiologiche.

In particolare, le molecole segnale (neuropeptidi, ormoni, citochine, fattori di crescita) (9) rappresentano un fronte di ricerca di grande fascino: appare infatti estremamente intrigante l’idea di utilizzare come farmaci le stesse molecole in grado di portare alle diverse cellule dell’organismo le “giuste istruzioni” per il loro corretto funzionamento.

Per anni, l’utilizzo come farmaci di queste sostanze è stato il sogno dei ricercatori e dei medici: quale Medicina può essere più efficace di quella che utilizza come farmaci le stesse sostanze che fanno funzionare fisiologicamente l’organismo? Quale Medicina può essere più “biologica” e sicura di quella che segue le regole della Natura?

Ma la Natura ha delle norme molto rigide: le molecole segnale, attraverso le quali le cellule si scambiano le informazioni affinché ogni meccanismo biologico sia perfettamente efficiente, funzionano solo se la loro concentrazione corrisponde a quella fisiologica, e questa è una concentrazione molto bassa (sub-nanomolare) (10, 11).

Grazie alla tecnica farmaceutica chiamata SKA (Sequential Kinetic Activation), codificata e standardizzata nei Laboratori Guna, si è reso possibile “riprodurre” questa precisa concentrazione e quindi rendere disponibili – sotto forma di farmaci bio-tech – le molecole che, guidando le funzioni vitali del nostro organismo, sono in grado di ripristinare le sue condizioni fisiologiche, o possono “riparare” un danno.

Le citochine a basso dosaggio come modulatori della risposta immunitaria

I recenti progressi nella conoscenza dei network controllati dalle citochine (interleuchine e interferoni) hanno dimostrato che i principali sistemi biologici complessi e le relative funzioni sono fisiologicamente controllati e regolati dal Sistema Immunitario attraverso il rilascio modulato di citochine da parte delle varie sottopopolazioni di cellule immunitarie debitamente attivate.

Inoltre, il Sistema Immunitario gioca un ruolo fondamentale nel controllo non solo delle reazioni immunitarie, ma dell'intero sistema biologico.

I meccanismi fondamentali della riposta immunitaria dipendono essenzialmente dalle interazioni tra le cellule immunitarie, gestite a loro volta dalle citochine di volta in volta coinvolte negli specifici pathway di segnale. Le patologie che coinvolgono il sistema immunitario presentano, tra le loro componenti etiologiche, la compromissione dei network citochinici ad esse connessi, da cui deriva la perdita dell’equilibrio omeostatico delle signaling molecules coinvolte.

Nell’ultimo decennio, inoltre, è stato individuato un nuovo network di mutua modulazione tra Sistema Immunitario e microbiota intestinale: il primo monitora costantemente la composizione della flora batterica al fine di ottimizzare la risposta all’aggressione di agenti patogeni mentre il secondo, mantenendo stabile la propria composizione quali-quantitativa, contrasta la proliferazione dei ceppi batterici patogeni contribuendo al mantenimento dell’omeostasi intestinale (12). Anche tra microbiota e Sistema Immunitario, il dialogo avviene tramite le signaling molecules del network infiammatorio.

La complessità dei meccanismi che controllano le dinamiche della risposta immunitaria e l’elevato numero di partecipanti ai network coinvolti fanno sì che, in presenza di alterazioni patologiche degli stessi, si debbano adottare strategie di modulazione del Sistema Immunitario estremamente precise e calibrate al fine di recuperarne l’omeostasi.

Alla ricerca di nuovi strumenti terapeutici: l’immunomodulazione secondo la Bioregulatory Systems Medicine e la Low Dose Medicine

La necessità di una raffinata regolazione della risposta immunitaria attraverso il controllo dei livelli di citochine circolanti è dunque fondamentale se si intende raggiungere l’obiettivo terapeutico del ripristino dei networkcitochinici patologicamente alterati come si osserva nelle:

  • malattie infiammatorie
  • patologie allergiche
  • malattie autoimmuni
  • infezioni ricorrenti e immunodeficienze

Il goal terapeutico, ossia il fine tuning del Sistema Immunitario, è spesso difficilmente raggiungibile attraverso gli strumenti della farmacologia tradizionale in quanto centrati principalmente sull’utilizzo di singole molecole attive spesso sviluppati sulla base del principio one drug-one cell-one target.

Tuttavia, esistono farmaci in grado di rispondere a queste moderne esigenze terapeutiche:

  1. i farmaci multicomponent/multitarget della Bioregulatory System Medicine (BrSM).
  2. i farmaci biotecnologici della Low Dose Medicine (LDM)
  3. i farmaci della Microimmunoterapia (MIT)
  1. I farmaci della BrSM, costituiti per la maggior parte da sostanze naturali, sfruttano il principio di sinergia che, a parità di risultato farmacologico, consente l’utilizzo di minori quantità di composti attivi (presenti dunque in low dose). Questo aspetto si traduce in una maggiore complessità d’azione sui network target ed in una minor aggressività sugli equilibri biologici dei network stessi, consentendo la modulazione indiretta del Sistema Immunitario.
  2. I farmaci della LDM sono invece costituiti principalmente da molecole biologiche, come citochine, neuropeptidi, ormoni e fattori di crescita. Negli ultimi anni la ricerca clinica ha suffragato la validità di questo innovativo approccio farmacologico basato sull’utilizzo delle citate signaling molecules in low dose attivate tramite Sequential Kinetic Activation (13, 14) al fine di operare una fine regolazione diretta dei network disregolati in determinate condizioni patologiche.
  3. Con il termine Microimmunoterapia (MIT) si definisce il trattamento, stand-alone o in overlapping con ad altri farmaci, di alcune malattie legate ad alterazioni funzionali del Sistema Immunitario attraverso la modulazione (non “blocco”) della risposta immunitaria con citochine ed acidi nucleici low dose (15-18). Di particolare interesse, per ciò che attiene alla MIT, è la possibilità di agire sulle riattivazioni virali, spesso misconosciute e non considerate cause di molte patologie immunitarie e non solo.

Il ruolo del Sistema Immunitario appare talmente complesso, importante e cardinale, tanto in condizioni di salute che di malattia, da far sì che lo studio del suo funzionamento e la ricerca degli strumenti migliori per modularne l’attività siano tra i campi più esplorati dalla ricerca medica e scientifica in generale.

E così infatti è stato per la BrSM, per la LDM e per la MIT per ciò che attiene a 4 grandi direttrici:

  • Le malattie infiammatorie
  • Le patologie allergiche
  • Le malattie autoimmuni
  • Le infezioni ricorrenti e immunodeficienze

La massa critica di lavori pubblicati su questi farmaci ha definitivamente sancito l’ingresso di questi nuovi paradigmi sul palcoscenico della farmacologia mainstream.

 

REFERENZE BIBLIOGRAFICHE

  1. Ader R, Cohen N, Felten DL Brain, behavior, and immunity. Brain Behav Immun 1987;1(1):1-6.
  2. Ader R, Felten D, Cohen N Interactions between the brain and the immune system. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1990;30:561-602.
  3. Ader R, Cohen N Psychoneuroimmunology: conditioning and stress. Annu Rev Psychol 1993;44:53-85.
  4. Ader R, Cohen N, Felten D Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and the immune system. Lancet 1995;345(8942):99-103.
  5. Stéphanou A, Fanchon E, Innominato PF, Ballesta A. Systems Biology, Systems Medicine, Systems Pharmacology: The What and The Why. Acta Biotheor. 2018 Dec;66(4):345-365. doi: 1007/s10441-018-9330-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29744615/
  6. Barabási AL, Gulbahce N, Loscalzo J. Network medicine: a network-based approach to human disease. Nat Rev Genet. 2011;12(1):56-68. doi:1038/nrg2918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21164525/
  7. Goldman AW, Burmeister Y, Cesnulevicius K, et al. Bioregulatory systems medicine: an innovative approach to integrating the science of molecular networks, inflammation, and systems biology with the patient's autoregulatory capacity?. Front Physiol. 2015;6:225. doi:3389/fphys.2015.00225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26347656/
  8. Del Prete M, Lozzi A. Low Dose Medicine a infiammazione. 4a Palermo: Nuova IPSA Editore, 2019.
  9. García Morán GA, Parra-Medina R, Cardona AG, et al. Cytokines, chemokines and growth factors. In: Anaya JM, Shoenfeld Y, Rojas-Villarraga A, et al., editors. Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]. Bogota (Colombia): El Rosario University Press; 2013 Jul 18. Chapter 9. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459450/
  10. andenberg LN, Colborn T, Hayes TB, Heindel JJ, Jacobs DR Jr, Lee DH, Shioda T, Soto AM, vom Saal FS, Welshons WV, Zoeller RT, Myers JP. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and nonmonotonic dose responses. Endocr Rev. 2012 Jun;33(3):378-455. doi: 1210/er.2011-1050. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22419778/
  11. Biancotto A, Wank A, Perl S, Cook W, Olnes MJ, Dagur PK, Fuchs JC, Langweiler M, Wang E, McCoy JP. Baseline levels and temporal stability of 27 multiplexed serum cytokine concentrations in healthy subjects. PLoS One. 2013 Dec 12;8(12):e76091. doi: 1371/journal.pone.0076091. Erratum in: PLoS One. 2015;10(7):e0132870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24348989/
  12. Lei YM, Nair L, Alegre ML. The interplay between the intestinal microbiota and the immune system. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015 Feb;39(1):9-19. doi: 1016/j.clinre.2014.10.008.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25481240/
  13. Epstein OI. Release-activity: a long way from phenomenon to new drugs. Bull Exp Biol Med. 2012 Nov;154(1):54-8. doi: 1007/s10517-012-1874-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23330090/
  14. Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Dusio GF, Mauro V, Solimene U, Cardani D, Mantovani M, Rumio C. Low dose oral administration of cytokines for treatment of allergic asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2009 Dec;22(6):497-510. doi: 1016/j.pupt.2009.05.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19464382/
  15. Floris I, Appel K, Rose T, Lejeune B. 2LARTH®, a micro-immunotherapy medicine, exerts anti-inflammatory effects in vitro and reduces TNF-α and IL-1β J Inflamm Res. 2018 Oct 29;11:397-405. doi: 10.2147/JIR.S174326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30464572/
  16. Lilli NL, Révy D, Robelet S, Lejeune B. Effect of the micro-immunotherapy medicine 2LPARK® on rat primary dopaminergic neurons after 6-OHDA injury: oxidative stress and survival evaluation in an in vitro model of Parkinson's disease. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2019 Jul 8;9:79-88. doi: 2147/DNND.S202966. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31372089/
  17. Floris I, García-González V, Palomares B, Appel K, Lejeune B. The Micro-Immunotherapy Medicine 2LARTH® Reduces Inflammation and Symptoms of Rheumatoid Arthritis In Vivo. Int J Rheumatol. 2020 Jan 23;2020:1594573. doi: 1155/2020/1594573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32180808/
  18. Floris I, Chenuet P, Togbe D, Volteau C, Lejeune B. Potential Role of the Micro-Immunotherapy Medicine 2LALERG in the Treatment of Pollen-Induced Allergic Inflammation. Dose Response. 2020 Mar 24;18(1):1559325820914092. doi: 1177/1559325820914092.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32269504/

Influenza e sindromi influenzali

Dr. Arrighi – Specialista in Pediatria. Pediatra di Libera Scelta USL 8 Arezzo.

Le infezioni respiratorie ed il potenziamento delle difese immunitarie

Dr. Arrighi – Specialista in Pediatria. Pediatra di Libera Scelta USL 8 Arezzo.

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