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Ginecologia

Pochi ambiti specialistici come l’Ostetricia e la Ginecologia si configurano come un’area terapeutica di perfetta convergenza del paradigma della Low Dose Medicine e della Nutraceutica Fisiologica ed il target ideale delle loro soluzioni terapeutiche.

Infatti, la componente psico-neuro-endocrino-immunologica (P.N.E.I.) è facilmente identificabile nell’etio-patogenesi di molte patologie ostetrico-ginecologiche o, a seconda dei casi, una parte di essa è francamente preminente rispetto alle altre. Grazie agli strumenti terapeutici offerti dalla Farmacologia Low Dose (neuropeptidi, citochine, ormoni, e fattori di crescita) è possibile agire sulla disregolazione di ognuno dei sistemi di regolazione omeostatica (SNC, Sistema Endocrino e Sistema Immunitario) – o contemporaneamente sulla totalità dell’asse PNEI – all’origine dell’alterazione patologica. Questo approccio consente – da solo o in overlapping con altri interventi farmacologici – di agire tanto sulla causa (la disregolazione del network) quanto sull’effetto (l’outcome fenotipico).

Secondo quest’ottica, interessanti esperienze in ambito di ricerca pre-clinica e clinica sono state condotte in:

  • ambito neuroendocrino [amenorrea cortico-ipotalamica da stress (1); ipofertilità (2)]
  • immuno-endocrino [endometriosi (3); PCOs (4)]
  • immunitario [infezioni da HPV (5)].

Queste esperienze verranno descritte più avanti in questo testo.

Anche l’aspetto nutrizionale e nutraceutico recita una parte da protagonista nell’approccio biologico alla Ginecologia.

Grazie alla Nutraceutica Fisiologica è possibile intervenire con successo in quadri quali l’anemia sideropenica in gravidanza (6) o nei disturbi della menopausa, e particolarmente interessante appare anche la possibilità di intervenire attraverso un programma di reset della funzione intestinale [Programma 3R (7)] sulle patologie genito-urinarie intestino-correlate.

INTRODUZIONE ALLA LOW DOSE MEDICINE

Dalla seconda metà degli anni '80 lo sviluppo dei concetti espressi dalla Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia (8-11) ha determinato un cambiamento di prospettiva nell'interpretazione delle funzioni biologiche dell’organismo umano e delle sue malattie, traslando da una visione di tipo organicistico (ogni malattia interessa un singolo organo o tessuto) a quella di network cellulare, per arrivare al riconoscimento dell'importanza del continuo dialogo - cross talk - tra cellule, organi e sistemi sia in condizioni fisiologiche sia patologiche (ogni malattia è l’espressione di un’alterazione dell’interrelazione tra network, ovvero un difetto di comunicazione tra le cellule di diversi Sistemi).

Negli ultimi 20 anni, poi, si è fatta sempre più strada una nuova concezione delle malattie, ed in particolare della loro etio-patogenesi: ogni patologia è una patologia sistemica.

I progressi della Systems Medicine (12), la scoperta del ruolo giocato dai diversi network che guidano la Fisiologia (13), le scoperte in tema di cross-talk tra le cellule hanno generato moderni ed innovativi paradigmi medico-scientifici come la Bioregualatory Systems Medicine (BrSM) (14) e la Low Dose Medicine (LDM) (15), che hanno contribuito all’affermazione della Systems Medicine grazie soprattutto alla definizione di nuovi farmaci di origine naturale, a basso dosaggio, taluni di origine bio-tecnologica.

È partendo da queste premesse che un filone della ricerca farmacologica si è concentrata da un parte sul ruolo giocato da particolari principi attivi di origine naturale, e dall’altra - e soprattutto - su quello giocato da precise molecole biologiche (le molecole segnale), aprendo così la strada a quella che avrebbe potuto essere una nuova soluzione in ambito terapeutico: l’uso delle medesime molecole organiche come farmaci per riportare l’organismo ammalato alle proprie originarie condizioni fisiologiche.

In particolare, le molecole segnale (neuropeptidi, ormoni, citochine, fattori di crescita) (16) rappresentano un fronte di ricerca di grande fascino: appare infatti estremamente intrigante l’idea di utilizzare come farmaci le stesse molecole in grado di portare alle diverse cellule dell’organismo le “giuste istruzioni” per il loro corretto funzionamento.

Per anni, l’utilizzo come farmaci di queste sostanze è stato il sogno dei ricercatori e dei medici: quale Medicina può essere più efficace di quella che utilizza come farmaci le stesse sostanze che fanno funzionare fisiologicamente l’organismo? Quale Medicina può essere più “biologica” e sicura di quella che segue le regole della Natura?

Ma la Natura ha delle norme molto rigide: le molecole segnale, attraverso le quali le cellule si scambiano le informazioni affinché ogni meccanismo biologico sia perfettamente efficiente, funzionano solo se la loro concentrazione corrisponde a quella fisiologica, e questa è una concentrazione molto bassa (sub-nanomolare) (17, 18).

Grazie alla tecnica farmaceutica chiamata SKA (Sequential Kinetic Activation), codificata e standardizzata nei Laboratori Guna, si è reso possibile “riprodurre” questa precisa concentrazione e quindi rendere disponibili - sotto forma di farmaci bio-tech - le molecole che, guidando le funzioni vitali del nostro organismo, sono in grado di ripristinare le sue condizioni fisiologiche, o possono “riparare” un danno.

PRINCIPI FONDAMENTALI DI LOW DOSE MEDICINE

Nell’ambito della Medicina dei Sistemi, un ruolo di spicco è recitato dalla La Low Dose Medicine.

La LDM nasce dall’incontro tra Biologia Molecolare e Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia (P.N.E.I.), e si è sviluppata grazie ai risultati della Ricerca nel campo della farmacologia dei bassi dosaggi. L’approccio P.N.E.I. rappresenta un vero cambiamento di paradigma in Medicina: da una concezione strettamente biomedica e specialistica della salute e della malattia si passa ad una visione profondamente interdisciplinare.

Il principale elemento unificante del paradigma P.N.E.I. si esplicita nel cross-talk tra i sistemi psico-neuro-endocrino ed il sistema immunitario (Figura 1).

PNEI 1

Figura 1 - Sistemi che partecipano al network P.N.E.I. e bidirezionalità del cross-talk tra di essi.

Questo continuo cross-talk è controllato da signaling molecules che svolgono un ruolo decisivo nel determinismo dello stato di salute o di malattia (19). Un alterato cross-talk, causato da uno squilibrio nella concentrazione (in eccesso o in difetto) di specifiche signaling molecules, è fondamentale, per esempio, nelle malattie infiammatorie, allergiche e autoimmuni; ripristinare la concentrazione fisiologica di molecole messaggere diviene il passaggio necessario per il recupero dell’equilibrio omeostatico fisiologico. in condizioni di omeostasi (corrispondente allo stato di salute) infatti, le concentrazioni di queste molecole nella matrice extracellulare (ECM) sono comprese in un intervallo fisiologico specifico (nanogrammi-picogrammi) (17, 18) e le malattie possono essere considerate come espressione, conseguenza di mutate concentrazioni di queste fondamentali molecole (Figura 2).

RANGE

Figura 2 – Valori di concentrazione fisiologici delle signaling molecules nella ECM.

L’interesse, sia teorico che pratico, nel merito delle possibilità dell’utilizzo delle signaling molecules a scopo terapeutico è in costante crescita e la LDM ne rappresenta una espressione tra le più concrete.

L’utilizzo terapeutico, via somministrazione orale, di basse dosi di molecole biologiche che controllano e guidano le funzioni cellulari allo scopo di ripristinare le originarie condizioni fisiologiche è il core metodologico della LDM.

Grazie alla ricerca nel campo della farmacologia delle basse dosi si è riusciti a superare un punto critico cruciale relativo alla somministrazione orale di signaling molecules (e di peptidi in generale): la loro bassa bio-disponibilità (tipicamente al di sotto del 1-2%). Si impone, dunque, la necessità di un efficace drug delivery system per poter incrementare questo parametro chiave e disporre così di farmaci bio-tech (ricombinanti umani) con alto profilo di sicurezza. L’utilizzo di bassi dosaggi fisiologici (nanogrammi-picogrammi), somministrati per os, in LDM è reso possibile dall’applicazione della tecnologia farmaceutica denominata SKA (Sequential Kinetic Activation – Attivazione Cinetica Sequenziale), un particolare e sofisticato drug delivery system, basato sulla release activity (capacità della sostanza base di rilasciare nel mezzo acquoso la propria attività farmacologica), che consente alle nano-concentrazioni di essere attive anche al di sotto di quella che attualmente è considerata la dose minima efficace, con effetti terapeutici comparabili a quelli indotti dagli alti dosaggi (20, 21) (Figura 3).

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Figura 3 – Relazioni concentrazione-effetto delle signaling molecules attivate e non attivate secondo la metodica SKA.

Il meccanismo d’azione delle low dose di signaling molecules SKA consiste nella modulazione della risposta dei recettori coinvolti nei pathway che vedono filologicamente implicate le signaling molecules stesse.

In virtù della loro bassa concentrazione [10-6 M (microgrammi) per gli ormoni e 10-12 M (picogrammi) per le altre signaling molecules] l’attivazione recettoriale avviene in maniera tale da non innescare meccanismi di saturazione e conseguente freezing del recettore stesso, al contrario, viene amplificata la risposta fisiologica. Questa modulazione dell’attività recettoriale permette la regolazione fisiologica dei pathway corrispondenti e delle funzioni biologiche dell’intero network P.N.E.I.

Bibliografia

  1. Genazzani A.D. et al. Administration of Very Low Doses of Estradiol Modulates the LH Response to a GnRH Bolus and the LH and Cortisol Responses to Naloxone Infusion in Patients with Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA): A Pilot Study. Endocrines 2020, 1, 35–45;
  2. Passafaro M. Infertility and Physiological Regulating Medicine. Outpatient treatment of thirteen subjects. A cases review. Advanced Therapies 7, 2015
  3. Mancini F, Milardi D, Carfagna P, Grande G, Miranda V, De Cicco Nardone A, Ricciardi D, et al. Low-dose SKA Progesterone and Interleukin-10 modulate the inflammatory pathway in endometriotic cell lines. International Immunopharmacology 2018;55:223–30.
  4. Tessaro I, Modina SC, Franciosi F, Sivelli G, Laura T, Lodde V, Luciano AM. Effect of oral administration of low-dose follicle stimulating hormone on hyperandrogenized mice as amodel of polycystic ovary syndrome. Journal of Ovarian Research 2015;8:64
  5. Thomas G, Cluzel H, Lafon J, Bruhwyler J, Lejeune B. Efficacy of 2LPAPI®, a Micro-Immunotherapy Drug, in Patients with High-Risk Papillomavirus Genital Infection. Advances in Infectious Diseases. 2016;6:7-14.
  6. Roncuzzi A, Cazzaniga M, Pretolani G, Tarantini P, Luraschi L, Tisi G, Roncuzzi R, et al. Efficacia e tollerabilità di FerroGUNA versus ferro solfato nel trattamento dell’anemia sideropenica in gravidanza: studio controllato di non inferiorità. Giorn. It. Ost. Gin. 2012;34(6):601-7.
  7. Mazza C. I 6 Pilastri della salute. IPSA editore, IV Edizione 2019
  8. Ader R, Cohen N, Felten DL Brain, behavior, and immunity. Brain Behav Immun 1987;1(1):1-6.
  9. Ader R, Felten D, Cohen N Interactions between the brain and the immune system. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1990;30:561-602.
  10. Ader R, Cohen N Psychoneuroimmunology: conditioning and stress. Annu Rev Psychol 1993;44:53-85.
  11. Ader R, Cohen N, Felten D Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and the immune system. Lancet 1995;345(8942):99-103.
  12. Stéphanou A, Fanchon E, Innominato PF, Ballesta A. Systems Biology, Systems Medicine, Systems Pharmacology: The What and The Why. Acta Biotheor. 2018 Dec;66(4):345-365. doi: 1007/s10441-018-9330-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29744615/
  13. Barabási AL, Gulbahce N, Loscalzo J. Network medicine: a network-based approach to human disease. Nat Rev Genet. 2011;12(1):56-68. doi:1038/nrg2918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21164525/
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  15. Del Prete M, Lozzi A. Low Dose Medicine a infiammazione. 4a Palermo: Nuova IPSA Editore, 2019.
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  17. andenberg LN, Colborn T, Hayes TB, Heindel JJ, Jacobs DR Jr, Lee DH, Shioda T, Soto AM, vom Saal FS, Welshons WV, Zoeller RT, Myers JP. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and nonmonotonic dose responses. Endocr Rev. 2012 Jun;33(3):378-455. doi: 1210/er.2011-1050. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22419778/
  18. Biancotto A, Wank A, Perl S, Cook W, Olnes MJ, Dagur PK, Fuchs JC, Langweiler M, Wang E, McCoy JP. Baseline levels and temporal stability of 27 multiplexed serum cytokine concentrations in healthy subjects. PLoS One. 2013 Dec 12;8(12):e76091. doi: 1371/journal.pone.0076091. Erratum in: PLoS One. 2015;10(7):e0132870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24348989/
  19. De la Fuente M. Crosstalk between the nervous and the immune systems in health and sickness. Curr Pharm Des. 2014;20(29):4605-7. doi: 2174/1381612820666140130213734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24588817/
  20. Epstein OI. Release-activity: a long way from phenomenon to new drugs. Bull Exp Biol Med. 2012 Nov;154(1):54-8. doi: 1007/s10517-012-1874-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23330090/
  21. Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Dusio GF, Mauro V, Solimene U, Cardani D, Mantovani M, Rumio C. Low dose oral administration of cytokines for treatment of allergic asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2009 Dec;22(6):497-510. doi: 1016/j.pupt.2009.05.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19464382/

Dalle basi metodologiche alle applicazioni cliniche in ostetricia e ginecologia

Accanto alle numerose esperienze dalla real world practice (Alterazioni mestruali e sanguinamento uterino anomalo, Amenorrea, Anemia sideropenica, Annessite, Candidosi, Cistite, Dismenorrea, Dismenorrea, Leiomioma uterino, Disturbi della Menopausa e del climaterio, Osteoporosi, Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOs), Sindrome premestruale, Vaginite, Vulvite, ed altre), nelle righe che seguono vengono descritte alcune esperienze cliniche di particolare interesse e valore:

  1. Amenorrea Corticoipotalamica da Stress
  2. Infezioni da HPV
  3. Ipofertilità

Amenorrea corticoipotalamica da stress

Genazzani A.D. et al. Administration of Very Low Doses of Estradiol Modulates the LH Response to a GnRH Bolus and the LH and Cortisol Responses to Naloxone Infusion in Patients with Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA): A Pilot Study. Endocrines 2020, 1, 35–45.

Principali aspetti epidemiologici dell’amenorrea ipotalamica da stress

La sopravvivenza e l’evoluzione della specie umana si è basata per almeno un milione di anni su meccanismi di auto-protezione e conservazione; tra questi sistemi, il blocco delle funzioni riproduttive in condizioni fisiologiche ed ambientali sfavorevoli era (ed è tutt’oggi) uno dei più importanti, al fine di garantire la sopravvivenza della specie.

Nel corso dell’evoluzione dell’Homo sapiens, meccanismi di autoprotezione e sopravvivenza come il blocco delle funzioni riproduttive si sono mantenuti pressoché uguali, quelle che sono radicalmente mutate sono le cause. Se per le nostre antenate la causa di distress principale era la mancanza di cibo, per le donne di oggi la principale causa di distress neuro-endocrino è …lo stress.

L’amenorrea protratta per 3-4 o più mesi nelle adolescenti è un fenomeno abbastanza comune e generalmente dovuto ad alterazione dei livelli ormonali (ipoestrogenismo e alti livelli di Ormone Luteinizzante LH), ma diventa patologia quando, in assenza di fattori sistemici o endocrini, l’amenorrea è da ritenersi causata da un blocco a livello ipotalamico (1, 2).

Se è possibile quantificare in 3-4 % il numero di donne affette da amenorrea primaria causata da un problema di salute (3) (ad es.: disturbi alimentari o una patologia endocrina), risulta molto più complesso valutare l’incidenza dell’amenorrea ipotalamica da stress, classificata tra le forme di amenorrea ipotalamica funzionale (FHA) senza evidenza di cause endocrine o sistemiche e frutto dell’interazione di più concause fisiopatologiche e psicologiche (4). In particolar modo si identificano i fattori stressanti ripetitivi-intermittenti e/o cronici come elementi fondamentali dell’onset dell’amenorrea ipotalamica; essi sono infatti in grado di alterare l’attività neuroendocrina ipotalamica ed il rilascio degli ormoni ipofisari (Figura 1).

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Figura 1 – rappresentazione schematica degli effetti principali degli stressor a livello ipotalamico.

Etiologia complessa dell’amenorrea ipotalamica da stress e terapie correnti

Scendendo più in dettaglio, eventi stressogeni di tipo metabolico, fisiologico o psicologico, spesso concomitanti, possono innescare l’iperattivazione della Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene [Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis] con conseguente aumento dei livelli di ACTH (ormone adrenocorticotropo) e di cortisolo. L’aumento di ACTH, indotto sotto stimolazione da parte del CRF ipotalamico (Fattore Rilasciante la Corticotropina), riduce il rilascio di GnRH (Ormone di Rilascio delle Gonadotropine) e, conseguentemente, di LH sopprimendo in partica la funzionalità dell’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi [Hypothalamic-Pituitary-Gonadal (HPG) axis].

Passaggio fondamentale nell’etio-patogenesi dell’amenorrea ipotalamica da stress è l’induzione, da parte del CRF, del rilascio di β-endorfina a livello centrale: il risultato è un’ ulteriore inibizione del GnRH (5-7).

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Figura 2 – meccanismi di feedback negativo sull’asse HPA.

A livello neuroendocrino, i mediatori principali tra evento stressante ed amenorrea sono i peptidi oppioidi. Questi, sovra-espressi in condizioni di stress come meccanismo di compenso fisiologico, inibiscono a loro volta il rilascio pulsatile di GnRH e, conseguentemente, di LH. Questo blocco è tuttavia reversibile e ciò apre il campo alla possibilità di intervento terapeutico attraverso l’uso di antagonisti dei recettori oppioidi (naltrexone).

L’amenorrea ipotalamica è connotata anche dalla presenza di segnali metabolici alterati, i quali rappresentano l’altro grande gruppo di fattori stressanti nell’amenorrea ipotalamica.

Tra di essi malnutrizione, iponutrizione ed eccessivo consumo energetico portano alla riduzione del peso corporeo che, con un BMI inferiore a 17, determina il blocco dell’asse riproduttivo attraverso l’inibizione del rilascio di FSH ed all’alterazione di quello dell’LH. L’eccessiva perdita di peso è direttamente collegata alla modificazione dell’andamento pulsatile dell’LH, con minore ampiezza dei picchi e riduzione della durata della secrezione (8).

Dalla diagnosi alla terapia

Punti fondamentali della procedura per la formulazione della diagnosi di amenorrea ipotalamica da stress:

Anamnesi

• situazione passata e presente,
• ricerca di disturbi alimentari,
• valutazione di problemi familiari e/o lavorativi,
• valutazione dell’attività sportiva.

Controllo clinico

• controllo del peso,
• valutazione dello stato complessivo di salute,
• valutazione della condizione della cute e degli annessi cutanei.

Esami ematici

• funzionalità epatica, proteine totali, albumina, sideremia, amilasi, profilo lipidico.

Esami ormonali

• LH, FSH, Estradiolo e androstenedione PRL, TSH, fT3, fT4, anticorpi vs tessuto tiroideo (anti-TPO, anti-TG, anti-TSHr).

Indagine con ultrasuoni pelvici.

Valutazione psicometrica.

BITE e altri test, secondo il suggerimento dello psicologo.

Tabella 1 - Procedura per la formulazione della diagnosi di amenorrea ipotalamica da stress.

La natura e la complessità dei meccanismi coinvolti nell’onset e nel mantenimento delle condizioni di amenorrea ipotalamica da stress richiedono complesse indagini diagnostiche (tabella 1) e suggeriscono la possibilità di agire dal punto di vista comportamentale (agendo sull’alimentazione e/o bilancio energetico) e farmacologico (9) a più livelli utilizzando:

  • peptidi attivi a livello centrale (L-acetil-carnitina) ed antagonisti dei recettori mu degli opioidi (Naloxone/Naltrexone);
  • neuro-modulatori attivi sul GABA (Pivagabina) e sulla cascata di segnale della serotonina (Ciproeptadina);
  • farmaci attivi sul controllo ormonale (stimolo della PRL: Cabergolina/Bromocriptina) ed ormoni tiroidei.

A questi strumenti si aggiungono gli estrogeni deboli utilizzati a basse dosi per realizzare il priming estrogenico, strategia che si è rivelata efficace nel migliorare le funzioni sia ipotalamiche che ipofisarie. Nel corso degli ultimi 30 anni si è infatti sperimentato con successo l’utilizzo di estrogeni deboli a basse dosi (epimestrolo prima, estriolo in seguito) per promuovere l’attivazione della secrezione di LH - indotta dal GnRH - da parte dalle cellule gonadotrope.

L'epimestrolo si è dimostrato efficace nel ripristinare la secrezione di LH nelle donne con oligomenorrea o amenorrea e, parimenti, l’estriolo (2 mg al giorno per 8 settimane) è in grado di promuovere un aumento dei livelli plasmatici di LH ed incrementare l'ampiezza dei picchi di LH stesso, determinando così anche un significativo aumento della risposta dell'LH alla somministrazione di GnRH (10). L'estriolo probabilmente induce un miglior funzionamento dell'asse HPA attraverso un incremento della sensibilità e/o del numero dei recettori del GnRH a livello delle cellule dell'ipofisi anteriore, elevando la quantità di GnRH rilasciato in corrispondenza di ciascun picco secretorio ipotalamico e supportando una più elevata sintesi di LH da parte delle cellule gonadotrope.

Verso nuovi paradigmi terapeutici: Low Dose Medicine e priming con estrogeni low dose

Tra le ipotesi di trattamento attualmente disponibili si inserisce l’uso di estrogeni forti come il beta-estradiolo in low dose (nell’ordine di grandezza dei μg/dose), approccio consentito dal recente sviluppo della Low Dose Medicine e concettualmente mutuato dalle descritte tecniche di priming.

l’approccio LDM per il trattamento dell’amenorrea ipotalamica da stress si fonda sul ripristino dell’omeostasi degli assi coinvolti stimolando specifici pathways cellulari patologicamente alterati utilizzando lo stesso ormone che risulta fisiologicamente coinvolto nella modulazione dell’espressione dell’LH, ossia il beta-estradiolo.

I dati preliminari, ottenuti attraverso uno studio clinico pilota condotto su 17 donne, utilizzando beta-estradiolo low dose SKA somministrato per via sublinguale (1µg due volte al giorno), sembrerebbero confermare questi risultati: la somministrazione di basse dosi di estradiolo realizzabili attraverso l’uso di Guna-Beta-estradiol low dose SKA sono efficaci nel determinare un significativo incremento dei livelli plasmatici di LH ed FSH dopo 45/90 giorni di trattamento, espressione ultima della riattivazione dell’asse HPG (Figura 3).

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Figura 3 - Livelli plasmatici di LH e FSH basali e dopo 45/90 giorni di trattamento con estradiolo (sublinguale, 1 μg/due volte al giorno) (* p < 0.05 vs. basale - media ± ESM)

Questa terapia con dosi molto basse di beta-estradiolo è in grado di indurre un effetto a livello ipotalamico ed ipofisario simile a quello ottenuto attraverso la somministrazione di estriolo, cioè un aumentata sensibilità al GnRH e una maggior espressione dei recettori del GnRH, permettendo così un aumento della sintesi e secrezione di LH.

Si prospetta una strategia terapeutica «nuova» che sfrutta un meccanismo biologico di feedback positivo; di fatto c’è la potenziale capacità di riattivare l’asse HPG con l’uso di beta-estradiolo low dose, contribuendo così al recupero delle funzioni riproduttive in caso di amenorrea ipotalamica da stress.

Bibliografia

  1. Batrinos ML, Panitsa-Faflia C, Courcoutsakis N, Chatzipavlou V. Incidence, type, and etiology of menstrual disorders in the age group 12–19 years. Adolescent and Pediatric Gynecology.1990;3(3): 149-53.
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  10. Genazzani AD, Meczekalski B, Podfi gurna-Stopa A, Santagni S, Rattighieri E, Ricchieri F, Chierchia E, Simoncini T. Estriol administration modulates luteinizing hormone secretion in women with functional hypothalamic amenorrhea. Fertil Steril 2012;97:483–488

HPV, Un'epidemia silenziosa

PRINCIPALI ASPETTI EPIDEMIOLOGICI DELL’INFEZIONE DA HPV

L’infezione da HPV è estremamente frequente nella popolazione femminile: si stima che fino all’80% delle donne italiane sessualmente attive incorra in infezioni da HPV nel corso della propria vita e che oltre il 50% si infetti con un sierotipo HPV ad alto rischio oncogeno. La prevalenza sulla popolazione generale femminile italiana si attesta all’8% (1), valore in linea con la media europea.

Prendendo come campione donne con accertata citologia anomala a livello del collo dell’utero, la prevalenza dell’HPV aumenta, con una forbice del 34-68%, proporzionalmente alla gravità delle lesioni (2-7). La prevalenza di HPV supera il 90% nei carcinomi invasivi del collo dell’utero; in particolare, è stata rilevata una prevalenza variabile dal 24 al 56% in caso di ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance), dal 42 al 72% in caso di LSIL (Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion) e dal 73 al 95% in caso di HSIL (High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion) e di carcinomi invasivi della cervice (1).

Come noto e consolidato, i vari sierotipi del virus HPV (oltre 200 identificati, circa 100 caratterizzati) sono suddivisi in base alla classe di rischio (IARC 2003):
• basso rischio: HPV-6, -11, -42, -43, -44, ecc. (quasi mai associati a carcinomi invasivi della cervice);
• medio rischio: HPV-35, -39, -51, -56, -59, ecc. (associati, ma non frequentemente, con il carcinoma della cervice);
• ad alto rischio (HPV-16, -18, -31, -33, -45, -52, -58, ecc.) frequentemente associati ai carcinomi della cervice.

PREVALENZA SIEROTIPO-SPECIFICA E RAPPORTO CON LA STADIAZIONE CIN

Le statistiche di prevalenza (per l’Italia) indicano che l’infezione da HPV più frequente è quella da HPV-16. La prevalenza di HPV-16 nella popolazione sana è mediamente del 5% mentre la prevalenza del sierotipo HPV-18 è più bassa, attestandosi ad un valore prossimo all’1% (1).
In presenza di lesioni citologiche conclamate, la prevalenza di entrambi i tipi di HPV è più elevata, raggiungendo un valore medio di positività all’HPV-16 pari al 35% per le displasie lievi (CIN1), al 64% per le displasie severe (CIN2/3) ed al 68% in presenza di carcinomi invasivi. Per la forma HPV-18, le medie di positività nei medesimi casi sono rispettivamente pari a al 6%, 7% e 11% (1). Il carcinoma della cervice è un esito raro di un’infezione frequente, ma costituisce un rilevante problema sanitario.
Il lungo tempo di latenza tra infezione da HPV ed insorgenza del carcinoma della cervice consente di mettere in atto protocolli di prevenzione secondaria attraverso lo screening. Le infezioni da HPV (di ogni sierotipo) nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente in un arco temporale di circa 1 o 2 anni dall’avvenuta infezione. Nel caso di infezione da HPV a medio-basso rischio non soggetta a regressione spontanea, l’esito è spesso la comparsa di condilomi genitali per i quali sono previsti:
i) il trattamento con immunostimolanti di sintesi (es.: Imiquimod),
ii) l’escissione chirurgica.

In entrambi i casi la terapia non è risolutiva. Nel caso di infezione alla cervice da HPV ad alto rischio non soggetta a regressione spontanea (stadiazioni CIN2 e CIN3), l’esito è la comparsa di carcinomi della cervice.

Da quanto detto finora risultano di fondamentale importanza:
• la vaccinazione dei soggetti giovani e/o a rischio di infezioni da HPV;
• la corretta tipizzazione del virus infettante, centrale per orientare la scelta terapeutica;
• la scelta della terapia chirurgico/farmacologica adatta.

IL BIVIO TERAPEUTICO

PROFILASSI, TERAPIE ANTIVIRALI E TRATTAMENTO DELLE LESIONI DA HPV

Le attuali offerte di prevenzione e terapeutiche si riassumono in:
• profilassi tramite vaccinazione con vaccini bivalenti (HPV-16/-18) o tetravalenti (HPV-6/-11/-16/-18) o nonavalenti (HPV-6/-11/-16/-18/-31//-33/-45/-52/-58);
• intervento chirurgico per la rimozione delle lesioni primarie delle recidive;
• intervento farmacologico con gli attuali farmaci antivirali, interferone e immunomodulatori.

L’aspetto critico degli attuali protocolli di intervento post-infezione è la loro complessa applicazione e modulazione. Se l’intervento chirurgico rimane di fondamentale importanza in quanto unico strumento efficace per l’eliminazione delle lesioni tissutali causate dall’infezione, l’associazione della terapia farmacologica si dimostra molto più complessa e di difficile gestione; una reale efficacia è ottenuta principalmente nei casi di lesioni CIN1 da ceppi virali a basso rischio ed essa non è priva di possibili eventi avversi, legati principalmente all’azione sul Sistema Immunitario tipica dei farmaci utilizzati (interferoni ed immunostimolanti).

All’interno di un processo decisionale assistito, esiste dunque una reale difficoltà di copertura terapeutica di consistenti archi temporali compresi tra la diagnosi di infezione da HPV ed intervento medico, periodo in cui si attende più o meno passivamente l’evoluzione del quadro patologico (Figura 1).

Queste condizioni di vacuum terapeutico si ripercuotono sulla qualità di vita della (o del) paziente sia dal punto di vista fisico sia emozionale.
La ricerca di soluzioni farmacologiche innovative in grado di fornire nuovi strumenti di prevenzione e cura da affiancare all’offerta esistente diventa – dunque – fondamentale per aumentare l’efficacia complessiva della lotta al tumore del collo dell’utero, da ritenersi ormai alla stregua di una patologia sessualmente trasmissibile.

foto 01

Figura 1 - Infezione da HPV e fenomeno iceberg: solo in determinate condizioni, il trattamento farmacologico viene affiancato a quello chirurgico lasciando scoperta una grande parte dei soggetti presentanti infezione da HPV.

L’INTELLIGENZA BIOLOGICA DEGLI HPV

HPV: I MECCANISMI DI IMMUNE ESCAPE ED IL RISCHIO DI REINFEZIONE VIRALE

Tre capisaldi vanno tenuti in considerazione nell’affrontare la ricerca di nuove soluzioni terapeutiche in questo ambito:
• lo studio dei meccanismi di immune escape messi in atto dai virus HPV per difendersi dalla fisiologica reazione immunitaria;
• lo sviluppo di un approccio farmacologico centrato sull’immunomodulazione (immunocontrollo).
Come numerosi altri virus, anche gli HPV fanno della replicazione attiva, senza attività citolitica, la loro principale arma di diffusione; inoltre, i sierotipi più aggressivi mettono in atto anche raffinati sistemi di evasione del Sistema Immunitario atti a garantire loro una regione di “privilegio immunologico” in cui proliferare. I virus HPV non inducono, come detto, la morte cellulare e – dunque – non innescano direttamente la risposta infiammatoria causata dalla presenza dei corpi apoptotici cellulari. I sierotipi più aggressivi, inoltre, replicano il proprio genoma ad un ritmo molto basso e promuovono la sintesi di proteine in grado di inibire l’espressione degli Interferoni di Tipo 1 (in particolare IFN-γ), eventi che, unitamente all’assenza di una risposta infiammatoria, sono fondamentali per la creazione di un ambiente immuno-tollerante a livello del Tessuto mucosale infettato (Figura 2A).

La ridotta sintesi di Interferoni è responsabile della down-regolazione dei processi di espansione ed attivazione delle cellule Natural Killer, la cui azione è indispensabile per promuovere la risoluzione dell’infezione (8, 9). Nelle fasi iniziali dell’infezione ed in presenza di lesioni CIN1, si assiste inoltre alla messa in atto di un’ulteriore strategia di immune escape da parte del virus HPV, evidenziata da alti livelli di Interleuchina 10 (IL-10) nella regione della cervice; IL-10 esercita la sua funzione antinfiammatoria e contribuisce al mantenimento della condizione di privilegio immunitario. Nelle fasi CIN2 e CIN3 si rilevano invece alti livelli di Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α), indicativi di una, seppur tardiva, risposta immunitaria contro il virus. Alti livelli di IL-10 sono tipici delle forme persistenti di infezione da HPV mentre, nei soggetti in cui l’infezione si è risolta spontaneamente, si evidenzia una consistente espressione di IFN-γ accompagnata da bassi livelli di IL-10 (Figura 2B) (8, 9).
Altro aspetto cruciale è il rischio di reinfezione da parte di sierotipi virali diversi da quelli a cui il paziente è già stato esposto o vaccinato.

ginecologia

 

Figura 2 - (A) in presenza di infezione da HPV, l’assetto citochinico subisce due alterazioni fondamentali: aumento dei livelli di IL-10 e riduzione dei livelli di Interferoni di Tipo 1. Questo quadro (B) è caratteristico delle fasi iniziali di infezione e dello stadio di alterazione citologica CIN1 ed è specchio dell’attuazione dei meccanismi di immune escape da parte del virus HPV.

VERSO NUOVI PARADIGMI DI PREVENZIONE E DI CURA

RICERCA DI NUOVI STRUMENTI TERAPEUTICI: LA MICROIMMUNOTERAPIA (MIT)

Non essendo realisticamente plausibile ipotizzare un intervento vaccinale pan-HPV ed essendo difficilmente attuabile un approccio farmacologico a scopo preventivo o terapeutico con i farmaci attualmente disponibili (per i quali la ratio rischi/benefici è di complessa valutazione) si fa pressante la necessità di studiare e sviluppare nuove strategie. Se si tiene conto anche del progressivo calo della copertura vaccinale registrato negli ultimi anni, l’urgenza di rinforzare il set di strumenti farmacologici disponibili per contrastare le infezioni HPV è ulteriormente evidente. Lo studio di farmaci che supportino la risposta immunitaria al fine di massimizzarne la capacità di clearance virale e di protocolli ad hoc tali da allargare il più possibile la platea di soggetti trattabili sia a scopo preventivo sia terapeutico sono le due vie, embricate tra loro, attualmente più percorribili e promettenti.

Ad oggi, la Microimmunoterapia (MIT) rappresenta il più moderno strumento per il conseguimento di questo risultato. Con il termine Microimmunoterapia si definisce il trattamento, stand-alone o in overlapping ad altri farmaci, di alcune malattie legate ad alterazioni funzionali del Sistema Immunitario attraverso la modulazione (non “blocco”) della risposta immunitaria con citochine ed acidi nucleici low-dose. La MIT è – dunque – una innovativa terapia di immunomodulazione specifica (immunocontrollo) centrata sull’utilizzo di un complesso di signaling molecules con funzione di regolazione della risposta immunitaria mirata al riequilibrio dei pathway di segnale patologicamente alterati. Il Sistema Immunitario così stimolato può recuperare la sua capacità innata di risposta contro l’aggressione virale (10-12). A differenza dell’Immunoterapia classica, in cui si utilizza un immunomodulante singolo, la MIT sfrutta un’amplia gamma di sostanze a basse dosi in grado di modulare la funzione immunitaria fisiologica in modo sinergico. L’azione sinergica di più signaling molecules a basse dosi riduce notevolmente la possibilità di insorgenza di eventi avversi e allo stesso tempo innalza la safety e la compliance del farmaco.

In base a queste premesse, la MIT può rappresentare un valido complemento farmacologico in overlapping alle terapie classiche per l’HPV oppure può rappresentare un trattamento stand alone in tutte quelle condizioni borderline o di “attesa” per le quali non è previsto un intervento farmacologico basato sui tradizionali antivirali o interferoni (Figura 3). Recentemente, si è resa disponibile una nuova generazione di farmaci MIT (12) a base di citochine (Interleuchina-1, Interleuchina-2, Interferone-alpha) e acidi nucleici specifici comuni ai vari sierotipi HPV, tutti a dosi sub-nanomolari, allestiti per contrastare i suddetti meccanismi di immune escape tipici degli HPV.

foto 02

Figura 3 - Posizionamento in overlapping o stand-alone del trattamento farmacologico MIT.

Bibliografia

  1. Giorgi Rossi P, Chini F, Borgia P, et al. Epidemiologia del Papillomavirus umano (HPV), incidenza del cancro della cervice uterina e diffusione dello screening: differenze fra macroaree in Italia. Epidemiol Prev 2012;36(2):108-119
  2. Agarossi A, Ferrazzi E, Parazzini F, Perno CF, Ghisoni L. Prevalence and type distribution of high-risk human papillomavirus infection in women undergoing voluntary cervical cancer screening in Italy. J Med Virol 2009;81:529-35.
  3. Agodi A, Barchitta M, La Rosa N et al. Human Papillomavirus infection. Low-risk and High Risk genotypes in women in Catania, Sicily. Int J Gynecol Cancer 2009;19:1094-98.
  4. Broccolo F, Chiari S, Piana A et al. Prevalence and viral load of oncogenic human papillomavirus types associated with cervical carcinoma in a population of North Italy. J Med Virol 2009;83:278-287.
  5. Giorgi Rossi P, Chini F, Bisanzi S, et al. Distribution of high and low risk HPV types by cytological status: a population based study from Italy. Infect Agent Cancer 2011;6:2.
  6. Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F et al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology in primary screening of women younger than 35 years: results at recruitment for a randomized controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:547-55.
  7. Martinelli M, Musumeci R, Sechi I, et al. Prevalence of Human Papillomavirus (HPV) and Other Sexually Transmitted Infections (STIs) among Italian Women Referred for a Colposcopy. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(24).
  8. Steinbach A, Riemer AB. Immune evasion mechanisms of human papillomavirus: An update. Int J Cancer. 2018;142(2):224-229.
  9. Sasagawa T, Takagi H, Makinoda S. Immune responses against human papillomavirus (HPV) infection and evasion of host defense in cervical cancer. J Infect Chemother. 2012;18:807-15.
  10. Jenaer M, Henry MF, Garcia A, Marichal B. Evaluation of 2LHERP in Preventing Recurrences of Genital Herpes. British Homeopathic Journal, 2000;89:174-7.
  11. Mazzoli S, Cai T, Meacci F, Addonisio P, Dorfman P. High Risk Human Papillomavirus genital infections in asymptomatic population: effectiveness of Micro-Immunotherapy. Proceedings of the XXVI GIRI Symposium; 2012 Sep20-22; Florence (Italy). Int J High Dilution Res 2012;11(40):134-5.
  12. Thomas G, Cluzel H, Lafon J, Bruhwyler J, Lejeune B. Efficacy of 2LPAPI®, a Micro-Immunotherapy Drug, in Patients with High-Risk Papillomavirus Genital Infection. Advances in Infectious Diseases. 2016;6:7-14.

Ipofertilità

Principali aspetti epidemiologici dell’Ipofertilità

Lo stato di subfertilità o di infertilità di coppia (ricerca di gravidanza per un periodo superiore a dodici mesi) è oggi una  malattia della funzione riproduttiva che coinvolge globalmente milioni di persone.

In assenza di una ben definita diagnosi fisiopatologica, gran parte delle pazienti si trova ad essere indirizzata, spesso dopo numerosi iter diagnostici, a percorsi di Procreazione Assistita, caratterizzati da protocolli standardizzati, nonostante le molteplici sfumature di tipologia e quadri costituzionali presentati dalle pazienti.

Molti fattori sembrano convergere nel determinare un deficit della funzione riproduttiva, né risulta sempre possibile una chiara definizione diagnostica.

E' ormai opinione condivisa che l'infertilità rappresenti un quadro finale di una dis-regulation multifattoriale, che può manifestarsi di volta in volta con l'aspetto di alterazioni della sequenzialità ormonale, del dismetabolismo, della presenza di patologie infiammatorie croniche o sub-croniche.

A fronte della pluriennale pratica clinica ed esaminando gli ormai numerosissimi studi presenti in letteratura con una visione integrata, si è autorizzati ad affermare che le cause dell'infertilità trovino le loro radici in un disordine a uno o più livelli dell'asse Neuro-Endocrino-Immunitario, che si esprime con aspetti e segni diversi a seconda del terreno costituzionale delle pazienti.

Scopo dell’intervento terapeutico secondo la Farmacologia Low Dose, dopo aver valutato le pazienti sotto l'aspetto fisio-patologico, clinico, e  di profilo ormonale,  è quello di stimolare i naturali processi neuroendocrini ed ormonali che supportano la funzione riproduttiva. L'obbiettivo, secondo i principi della Low Dose Medicine, può essere ottenuto con un intervento farmacologico in grado di riattivare una spontanea azione regolatoria e di armonizzazione dell'asse Diencefalo – Endocrino – Apparato Riproduttivo (Ipotalamo-ipofisi-gonadi).

Perché la scelta di somministrare il Luteinizing Hormone (LH) “Low Dose”

I protocolli comunemente seguiti nei cicli di FMA prevedono, sia nel “protocollo lungoche nelprotocollo breve”, una procedura di soppressione dell'asse ipofisi-ovaie, ottenuta con la somministrazione di un farmaco Gonadotropin-Relasing Hormone Antagonista (GNRH) come Buserelin e la stimolazione successiva o contemporanea della crescita follicolare attraverso la   somministrazione di GNH esogeno.

Queste procedure comportano, oltre che elevati costi, il rischio di una sindrome da sovrastimolazione ovarica (OHSS, circa 1% dei casi) e sicuramente un periodo residuo di disregolazione dell'asse ormonale.

La LDM, utilizzando principi farmacologici a dosaggi comparabili alle concentrazioni recettoriali, svolgono un’azione di stimolo e regolazione, promuovendo e supportando l'attività spontanea dei circuiti neuroendocrini.

Questo approccio ha già suscitato l'interesse del consesso medico.scientifico, tanto che in Letteratura sono già pubblicati lavori riguardanti la somministrazione di gonadotropine in low dose (1, 2).

Martins ha osservato che la sostituzione di FSH esogeno con LH low dose al momento della maturazione follicolare, oltre che risultare meno costosa, riduce l'incidenza di sindrome da sovrastimolazione ovarica (OHSS) senza diminuire le possibilità di esitare in gravidanza offerte dai protocolli convenzionali.

Il naturale processo di preparazione dell'endometrio, stimolato dal Progesterone in risposta alla gonadotropina prodotta dal corpo luteo, risulta nella subfertilità insufficiente appunto per i bassi livelli del Progesterone, del LH o di entrambi (3).

E' stato osservato, in studi randomizzati, che la supplementazione con LH low dose in protocolli che contemplavano la somministrazione di antagonisti produceva livelli significativamente più elevati di estrogeni necessitando di una più breve durata del trattamento di induzione follicolare (2).

E' inoltre stato osservato che le terapie di FMA, ripetute in più cicli, tendano a provocare nelle pazienti diminuzione dei livelli di LH e la maturazione di sempre minor numero di follicoli per ciclo indotto (4), così come una riduzione della riserva ovarica espressa come birth rate (5).

Benchè questi dati siano presentati in studi di recente pubblicazione, una review pubblicata da Youssef M e colleghi nel 2010 (6) concludeva con la raccomandazione di non considerare il trattamento con Antagonisti come pratica di routine nelle procedure di maturazione ovocitaria.

Perché la scelta di somministrare melatonina “low dose”

La Melatonina (N-acetil – 5 metossi-triptamina), prodotta dalla ghiandola pineale, viene increta principalmente durante il periodo di buio circadiano.

Essa svolge un ruolo cruciale nella riduzione dello stress ossidativo oltre che nella funzione riproduttiva femminile (7), contribuendo a regolare a livello dell'Eminenza Mediana dell'Ipotalamo la liberazione di GNRH nel cicolo portale ipofisario (8), così svolgendo un'influenza sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (8).

Numerosi studi hanno dimostrato la chiara correlazione tra la Melatonina e la liberazione di GNT e quindi degli ormoni sessuali (9),  come peraltro risulta accertata la ridotta increzione  di Melatonina in donne di avanzata età riproduttiva o in caso di disturbi dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi (10), suggerendo l'opportunità di una somministrazione esogena di Melatonina nelle pazienti sottoposte a FMA (10).

La Melatonina è correlata all'aumento dei livelli di LH durante la fase luteale del ciclo, mostrando appunto un profilo ciclico con due picchi, uno in fase follicolare precoce ed il secondo in tarda fase luteale, con il nadir in fase periovulatoria (11). Risulta inoltre accertato il suo ruolo favorente la maturazione ovocitaria e  l'impianto embrionale (12), mentre era nota da tempo la presenza di Melatonina nel liquido follicolare e peritoneale (13).

Perché la scelta di somministrare citochine ed anticorpi “low dose”

Una alterazione dei livelli di Interleuchina-1 riscontrati nel liquido peritoneale e nel siero di pazienti affette da patologie ginecologiche correlate ad infertilità (Flogosi pelvica cronica, ed Endometriosi) sono state messe in relazione con la patogenesi e lo sviluppo del quadro clinico e disfunzionale (14).

Ulteriori studi hanno rilevato l'alterazione del rapporto tra la IL-1β e il suo inibitore in pazienti infertili, suggerendo che la riduzione di fertilità possa essere dovuto a un difetto di controllo della Interleuchina-1 (15; 16).

Sono state inoltre osservate significative differenze nel livello plasmatico di Interleuchina-6 tra pazienti infertili e gruppi di controllo, risultando significativamente più elevati nelle prime e supportando così l'ipotesi che le citochine proinfiammatorie di tipo Th1 siano coinvolte nella patogenesi dell'infertilità primaria (17).

Infatti le citochine prodotte dai linfociti T-helper sarebbero importanti fattori di regolazione della risposta immunitaria durante le fasi del concepimento; pertanto, un'alterazione del comportamento linfocitario, nel senso di alterazione del rapporto Th1/Th2 potrebbe risultare essere un'importante ragione di infertilità (18).

Matthiesen et Al., in uno studio pubblicato nel 2012, auspicava che nel trattamento dell'infertilità e delle patologie delle fasi precoci della gravidanza, oltre all'ASA e alle Eparine bpm, venissero presi in considerazione farmaci in grado di regolare la reazione infiammatoria alla base dei meccanismi di rigetto, ed in particolare fattori di regolazione dell'equilibrio delle popolazioni linfocitarie T-helper quali il CSF e l'Interleuchina-10 (19).

CASISTICA

La casistica raccoglie tredici pazienti afferite ad un ambulatorio ginecologico privato tra il giugno 2012 e il dicembre 2014 specialistico lamentando diverse sintomatologie a carico dell'apparato genitale, ma con in comune un quadro di infertilità a fronte di una ricerca di gravidanza.

Criterio di ammissione è stata la presenza di infertilità secondo la definizione WHO: “mancato raggiungimento di gravidanza dopo un anno di rapporti tendenti alla fecondazione, frequenti, non protetti, possibilmente mirati”.

Le pazienti reclutate presentavano infertilità uguale o superiore a 24 mesi (in 12 casi) e a 18 in un caso e sono state arruolate in ordine cronologico sequenziale, a partire dal momento di adesione alla proposta terapeutica.

Nove pazienti su tredici erano nulligravide (69%), mentre quattro (31%) presentavano pregresse gravidanze (rispettivamente due pazienti con una gravidanza, due pazienti con due gravidanze).

Di queste quattro:

  • una sola paziente aveva condotto a termine una gravidanza, seguita poi da una seconda gravidanza esitata in aborto spontaneo, con successivi 48 mesi di infertilità;
  • (ii) tre pazienti presentavano rispettivamente una gravidanza (due) e due gravidanze (una), esitate in aborto spontaneo nel primo trimestre.

Nel gruppo delle tredici pazienti, tre si erano sottoposte in precedenza a procedure di fecondazione assistita: di queste, due avevano condotto una gravidanza fino alla sesta settimana, esitata in aborto spontaneo (Tab.  B), in una non si era verificato sviluppo dell'impianto.

Le Tabelle A, B e C descrivono rispettivamente la casistica completa (A), i dati relativi alle pazienti nulligravide (B) e alle pazienti con pregresse gravidanze.    

Paziente

Età

Patologia

Gravidanze Precedenti

Parità

Aborti Spontanei

Fecondazione Assistita

1 RK

36

Endometriosi

0

0

0

No

2 CB

36

Carcinoma Mammario

1

0

1

Si

3 AC

41

Infertilità

0

0

0

Si

4 ZL

37

Iperprolattinemia

0

0

0

No

5 FE

31

Ipotiroidismo Iperprolattinemia

1

0

1

No

6 RE

31

Dismetabolismo

0

0

0

No

7 RM

31

Infertilità

0

0

0

No

8 BL

41

Infertilità Sec.

2

1

1

No

9 LN

35

Endometriosi

0

0

0

No

10 MA

36

Infertilità

0

0

0

No

11 SV

33

Infertilità

0

0

0

No

12 HO

44

Poliabortività

2

0

2

Si

13 CA

36

Endometriosi

0

0

0

No

Età media = 36.00 SD = ± 4.08

Tabella A -  Pazienti sottoposte a terapia.

 

Paziente

Età

Patologia

Gravidanze Precedenti

Parità

Aborti Spontanei

Fecondazione Assistita

1 RK

36

Endometriosi

0

0

0

No

3 AC

41

Infertilità

0

0

0

Si

4 ZL

37

Iperprolattinemia

0

0

0

No

6 RE

31

Dismetabolismo

0

0

0

No

7 RM

31

Infertilità

0

0

0

No

9 LN

35

Endometriosi

0

0

0

No

10 MA

36

Infertilità

0

0

0

No

11 SV

33

Infertilità

0

0

0

No

13 CA

36

Endometriosi

0

0

0

No

Età media = 35.11 SD = ± 3.14

Tabella B -  Pazienti senza  pregresse gravidanze.

 

Paziente

Età

Patologia

Gravidanze Precedenti

Parità

Aborti Spontanei

Fecondazione Assistita

2 CB

36

Carcinoma Mammario

1

0

1

Si

5 FE

31

Ipotiroidismo Iperprolattinemia

1

0

1

No

8 BL

41

Infertilità Sec.

2

1

1

No

12 HO

44

Poliabortività

2

0

2

Si

Età media = 38.00 SD = ± 5.72

Tabella C -  Pazienti con pregresse gravidanze.

L'età media del campione complessivo risultava di 36.00 anni (SD ± 4.08), ed in particolare di 35.11 (SD ± 3.14) per le nulligravide e di 38 (SD ± 5.72) per le quattro pazienti con pregresse gravidanze.

Solo cinque pazienti (38%)  presentavano esclusivamente un quadro di infertilità secondo la definizione WHO; otto pazienti 62% erano invece evidenziavano in anamnesi una o, in due casi, due patologie (Tabella D).

 

N° Casi

Patologia

Percentuale (%)

5

Infertilità

38

3

Endometriosi

23

3

Endocrinopatie

23

1

Poliabortività

8

1

Carcinoma mammario

8

Tabella D -  Infertilità e patologie

Gli esami ematochimici pre-terapia seppure non standardizzati (è stato infatti privilegiato l'inizio del trattamento), presentavano riduzione di LH in fase luteinica, e un comune tratto di ipo-progesteronemia.

Le tredici pazienti, debitamente informate,  avevano accettato di sottoporsi al protocollo con farmaci low dose attivati SKA - Sequential Kinetic Activation - (Guna S.p.a. - Milano, Italy) suffragati dai dati emersi dalla Letteratura, con un cut-off programmato su cinque mesi di terapia.

Per uniformità nessuno studio è stato condotto sui partners maschili delle pazienti, ed egualmente veniva loro richiesto di non assumere terapie specifiche: tre partners su tredici assumevano terapia anti-ipertensiva (due con Enalapril 20 mg, uno con Nebivololo 5 mg).

Protocollo terapeutico

La terapia utilizzata ha previsto la somministrazione di farmaci “Low Dose” in forma di gocce orali:

  • GUNA-Melatonin 4 CH gocce: 15 gocce per os la sera – terapia continua.
  • GUNA-LH D6 gocce:  10 gocce per os dal 5° al 10° giorno del ciclo; 20 gocce per os dal 10° al 25° giorno del ciclo.
  • GUNA-Interleukin 10 4 CH gocce 10 gocce per os  a giorni alterni

  Successivamente, in alternativa a Guna-Interelukin 10:

  • GUNA-Anti-IL 1 4CH 10 gocce per os a giorni alterni

La scelta del cut-off a cinque mesi risponde appunto all'esigenza di rendere possibile il confronto con un parametro fisiologico-clinico, quello del Tasso di Fecondità Naturale (TFN), identificato ed accettato nel valore del 20% mensile per una popolazione normalmente fertile, sulla base degli studi di Evers J e Habbema J (20-22).

Seguendo questo parametro, in una popolazione normalmente fertile si raggiungerebbe in cinque mesi una prevalenza di gravidanze pari al 100%.

Analogamente, poiché risulta comunemente accettata un'incidenza del 25% di successi per ciclo di fecondazione assistita, una popolazione sottoposta a tale procedura conseguirebbe una teorica prevalenza del 100% in quattro mesi.

Il protocollo è stato valutato in termini di durata media della terapia fino a risposta  (gravidanza) o non risposta (non gravidanza), con interruzione dell'osservazione alla fine del quinto mese di terapia, pari al raggiungimento della prevalenza del 100% di gravidanze in una popolazione normalmente fertile (20, 21).

Risultati

Lo Studio è stato finalizzato a valutare il raggiungimento o meno della gravidanza, il tempo medio della terapia, ed a confrontare questo parametro, in termini di prevalenza, con gli analoghi risultati teorici in una popolazione normalmente fertile (TNF), e quelli conseguibili in gruppi sottoposti a procedure assistite; (rispettivamente, per comune consenso, il 20% e il 25% per ciclo (20-22).

Dei tredici casi trattati:

  • due (non responder), pari al 15%, non hanno esitato in gravidanza entro i cinque mesi previsti dal trial;
  • dieci (responder), apri all’85%, sono arrivati a concepimento entro i termini del protocollo.

Le tabelle E ed F espongo i risultati complessivi ed il dettaglio della casistica.                    

Delle undici pazienti responders:

  • 6 hanno espletato il parto a termine di gravidanza (due Tagli cesarei – uno elettivo, uno per distocia cervicale; cinque con parto spontaneo);
  • 1 paziente ha esitato in aborto spontaneo alla sesta settimana;
  • 4 gravidanze sono tutt'ora in corso.

Tipo di risposta

numero

percentuale

Responder (Gravid.)

11

85.00%

Non- responder

2

15.00%

Mesi di terapia

media

SD

Complessiva

2.69

± 1.70

Responder

2.09

± 0.94

Non-responder

5.00

± 0.00

Tabella E - Percentuale di risposta e tempo medio di terapia.

 

Paziente

Età

Patologia

Mesi di terapia

citochine

esito

Esito gravidanza

1 RK

36

Endometriosi

3

IL 10

Grav.

Parto

2 CB

36

Carcinoma Mammario

3

IL 10

Grav.

Parto

3 AC

41

Infertilità

1

IL 10

Grav.

Parto

4 ZL

37

Iperprolattinemia

2

IL 10

Grav.

Parto

5 FE

31

Ipotiroidismo Iperprolattinemia

3

IL 10

Grav.

Parto

6 RE

31

Dismetabolismo

6

IL 10

Non-resp.

Non-resp

7 RM

31

Infertilità

1

IL 10

Grav.

Ab. Sp. 6w

8 BL

41

Infertilità Sec.

6

IL 10

Non-resp.

Non-resp

9 LN

35

Endometriosi

1

Anti-IL 1

Grav.

Parto

10 MA

36

Infertilità

3

Anti-IL 1

Grav.

In corso

11 SV

33

Infertilità

2

Anti-IL 1

Grav.

In corso

12 HO

44

Poliabortività

3

Anti-IL 1

Grav.

In corso

13 CA

36

Endometriosi

1

Anti-IL 1

Grav.

In corso

Media mesi = 2.69 (comprese non-resp.) SD = ± 1.70

Tabella F - Risultati della casistica in dettaglio.

 

Riprendendo la suddivisione per tipo di patologia, espressa in Tabella D,  le due non responder appertengono una al sottogruppo Infertiltà, l'altra al sottogruppo  Altre Patologie

La Tabella G descrive i risultati suddivisi per Classe di Patologia, esprimendo la percentuale di responders e la durata media di terapia per Classe.

N° Casi

Patologia

Percentuale (%)

Responsività

Perc resp

(%)

Mesi di terapia (media)

SD

5

Infertilità

38

4

31.00

2.60

± 2.70

3

Endometriosi

23

3

23.00

1.67

± 1.15

5

Altre patologie

38

4

31.00

3.40

± 1.52

Tabella G -  Risposta per classe di patologia.

Conclusioni

Il ridotto numero dei casi trattati dimensiona il presente lavoro all'ambito di un “Case Report”.

E' però innegabile riconoscere che, confrontando i risultati di questa popolazione campione in termini di Prevalenza, Incidenza e Tempo Medio di terapia, rispettivamente con i dati del tasso naturale medio di fecondità e verso l'incidenza media di gravidanza nelle procedure di fecondazione assistita (20-22), emergano risultati in grado di richiamare un'attenzione più approfondita sul protocollo.

La durata media della terapia, comprendendo le due non responder, è risultata essere di mesi 2.69 (SD ± 1.7). In realtà le undici responders hanno raggiunto lo stato gravidico entro il terzo mese di terapia (Figura 1).

Gravidanze

Figura 1 – Numero di gravidanze per mese di terapia.

Nel primo mese di terapia quattro pazienti hanno raggiunto lo stato gravidico, due nel secondo mese, cinque nel terzo mese: le due non responder hanno proseguito, senza risultato di gravidanza, fino al quinto mese.

In termini di prevalenza il risultato può essere espresso percentualmente in 31% nel primo mese, 46% nel il secondo e  85% al terzo mese di terapia.

Confrontando la prevalenza espressa dalla Terapia Low Dose con le analoghe prevalenze rispettivamente dalla Fecondazione Assistita (FA) e dal Tasso Naturale di Fecondità (TNF), si osserva, al terzo mese una differenza percentuale a favore della prima statisticamente significativa (Tabella H ).

Mesi di terapia

Prevalenza TLD

Prevalenza

FMA

Prevalenza

TNF

TLD vs FMA

TLD vs TNF

1

31%

25%

20%

0.052

0.03

2

46%

50%

40%

0.002

0.001

3

85%

75%

60%

0.001

0.0001

TLD

FMA

TNF

Terapia Low Dose

Fecondazione assistita

Tasso naturale di fecondità

 

             

Tabella H -  Confronto della prevalenza espressa dalle Terapie e dal Tasso naturale di Fecondità.

Significatività Statistica ( p )

Il calcolo della durata media della Terapia Low Dose, risultato in mesi 2.69 (SD ± 1.7), ci permette un'ulteriore confronto tra le tre metodiche in termini di prevalenza: a tale valore medio, espresso in mesi, si è infatti ottenuto il picco massimo di risposta in termini di gravidanze, con una prevalenza appunto dell’85% dei casi.

Considerando l'incidenza teorica di gravidanza nella FMA e secondo il TNF (20-22) nella misura rispettivamente di 25% e 20% casi/ciclo (mese), è possibile calcolare la prevalenza, per ciascuna metodica, rapportata al valore in mesi pari alla media della Terapia Low Dose, appunto 2.69 mesi. Il confronto tra le prevalenze delle tre metodiche è riportato in Tabella I.

Mesi di terapia

(media)

Prevalenza TLD

Prevalenza

FMA

Prevalenza

TNF

TLD vs FMA

significatività

TLD vs TNF

significatività

2.69

0.85

0.67

0.54

P = 0.0015

P = 0.0004

Tabella IConfronto tra le prevalenze a T= 2.69 mesi.

A fronte di una prevalenza di 85% espressa dalla Terapia Low Dose con un T medio di mesi 2.69, le Prevalenze espresse dalla Fecondazione Assistita (FMA) e dal Tasso Naturale di Fecondità (TNF), proporzionalizzate al medesimo valore di tempo, risultano rispettivamente di 67% e di 54%,  inferiori,  con una differenza statisticamente significativa, a quella della casistica. (p = 0.0015 e  p = 0.0004 rispettivamente). 

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Menopausa, un nuovo inizio

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Per le nostre nonne e bisnonne spegnere la cinquantesima candelina significava assistere alla fine della vita femminile, ma oggi non è più così: una donna di cinquant’anni, ai giorni nostri, è nel pieno della sua attività lavorativa, spesso ha bambini piccoli, ha nuovi partner, ha una vita piena e ricca di momenti importanti che fino a pochi decenni fa erano impensabili.

Tuttavia, anche se la donna è pronta e informata, proprio perché la menopausa arriva in un momento in cui si sente ancora in forma e piena di energia, fa fatica ad accettarla. In menopausa non accade nulla di terrificante! Il medico questo lo sa bene, ma sa anche che la fine del periodo fertile può comportare la comparsa di una sintomatologia fastidiosa e talvolta invalidante che può minare la qualità della vita:
• vampate di calore
• stanchezza e difficoltà di concentrazione
• insonnia
• implicazioni psicologiche dovute alla perdita della fertilità
• osteoporosi
• aumento di peso
• disturbi gastrointestinali
• diminuzione della libido e difficoltà ad avere rapporti sessuali per l’atrofia vaginale
Tutte situazioni che possono condizionare la qualità della vita e l’equilibrio psicofisico. Ma se in passato la donna era spesso impreparata e pronta a subire, una migliore informazione consente di prevenire o risolvere soggettivamente le problematiche che insorgono.

Il medico è il migliore referente per suggerire le diverse opzioni di supporto per i diversi problemi che la paziente deve affrontare. Cosa significa vivere un periodo della propria vita senza ormoni femminili? E quello che manca si può integrare? Come? A tutte queste domande, con una vita che continua sotto il piano lavorativo, affettivo e sessuale, chiedendo di essere vissuta al meglio, risponde la Nutraceutica Fisiologica Guna.

VAMPATE DI CALORE

Le vampate di calore sono uno dei sintomi più frequenti della menopausa. L’80% delle donne soffre di questa sintomatologia vasomotoria per 2 anni dopo la menopausa, per ridotta attività degli oppioidi endogeni. In particolare, l’organismo risponde alla diminuzione nella produzione di estrogeni e progesterone con
l’aumento della produzione dell’ormone follicolo stimolante (FSH) e dell’ormone luteinizzante (LH). Questi ormoni stimolano l’ipotalamo favorendo disequilibri nella termoregolazione fisiologica che portano alla comparsa delle vampate di calore e della sudorazione notturna improvvisa in menopausa. Per i fastidiosi disturbi della menopausa, in particolare le vampate di calore e per il delicato equilibrio fisiologico della donna, dalla ricerca della “Nutraceutica Fisiologica Guna”, nasce Profemplus, integratore alimentare a base di: Trifoglio pratense, Soia, Pueraria lobata, Agnocasto, Tè verde, Griffonia, con fermenti lattici probiotici microincapsulati e FOS (Frutto-oligosaccaridi).

STANCHEZZA FISICA E MENTALE

Quando si parla di menopausa tutti nominano le vampate. In realtà fra i disturbi più frequenti c’è anche la stanchezza cronica, uno stato che poche donne collegano con la fine della vita fertile e che può essere risolto efficacemente.
La variazione dei livelli ormonali può causare nelle donne in menopausa una sensazione di debolezza e di mancanza di energie fisiche e mentali. In questo caso, l’affaticamento, la mancanza di energia e l’eccessiva stanchezza, in menopausa, possono diventare un vero e proprio disturbo definito “astenia”.
I sintomi caratteristici della stanchezza cronica in menopausa sono:

  • Sonnolenza 
  • Stanchezza improvvisa 
  • Mancanza di concentrazione
  • Irritabilità
  • Sensazione di stanchezza muscolare
  • Diminuzione dell’attenzione
  • Perdita di memoria

Per fornire un supporto nutrizionale mirato, Guna ha sviluppato due specifici integratori alimentari: Tonicoguna e Gunabrain.

AUMENTO DEL PESO

L’aumento di peso e la perdita di tono muscolare sono altri sintomi caratteristici della menopausa dovuti prevalentemente ad un rallentamento del “metabolismo basale”, ovvero il numero di calorie consumate al giorno dall’organismo a riposo, al solo scopo di mantenere attive le funzioni vitali.
Secondo gli studi, l’abitudine all’allenamento fisico e una dieta ricca di fibre e proteine, possono influire positivamente sul metabolismo basale.
Per contribuire a contrastare l’aumento di peso e la perdita di tono muscolare in menopausa, Guna ha sviluppato Gunaminoformula, integratore alimentare composto dagli 8 aminoacidi essenziali, presenti nel rapporto quali-quantitativo studiato specificatamente per la nutrizione umana.

DISTURBI GASTROINTESTINALI

Tutte le difficoltà che insorgono a livello intestinale possono essere correlate al cambiamento ormonale e al crollo del livello di estrogeni, poiché si modifica l’attività delle ghiandole del tratto digestivo. Quelle presenti nelle pareti dello stomaco e dell’intestino, in particolare, modificano le loro secrezioni sia in termini di quantità che di qualità. In questo modo però si altera la funzionalità digestiva, con conseguente: stitichezza e dispepsia - acidità di stomaco - gonfiore addominale (meteorismo) - dissenteria.
Il PROGRAMMA 3R GUNA rappresenta il metodo più semplice e fisiologico per garantire una perfetta saluteintestinale. Si compone di tre fasi sequenziali:
1° FASE: Rimozione delle tossine
2° FASE: Riparazione della mucosa intestinale
3° FASE: Ripopolamento della microflora intestinale

1° FASE: Rimozione delle tossine

Fondamentale è eseguire un’efficace drenaggio e detossificazione dell’apparato digerente.
Enterosgel®:
• Riduzione del sovraccarico tossinico a livello intestinale e degli organi emuntori (fegato e rene)
• Protezione della mucosa intestinale
• Selezione del microbiota intestinale non-patogeno

2° FASE: Riparazione della mucosa intestinale

Secondo passaggio del programma 3R.
Colostrononi:
• Preserva l’integrità della mucosa del tratto gastrointestinale dai processi ossidativi
• Sostiene il sistema immunitario associato alla mucosa intestinale (MALT)
• Favorisce l’eubiosi intestinale, promuovendo la selezione del microbiota intestinale non-patogeno

3° FASE: Ripopolamento della microflora intestinale

Dopo le prime due fasi, la mucosa intestinale è ora pronta per il ripopolamento della microflora intestinale. L’habitat intestinale è finalmente nelle condizioni ideali per “accogliere” la carica di batteri simbionti introdotti con prodotti prebiotici e probiotici e ristabilire, nuovamente, le corrette condizioni di eubiosi intestinale.
Proflora:
• Simbiotico ad attività sinergica prebiotica (FOS - Frutto-oligosaccaridi) e probiotica
• Carico probiotico (microincapsulato gastroresistente) che favorisce una rapida e duratura colonizzazione con elevata adesività alla mucosa intestinale
• Selezione del microbiota intestinale non-patogeno
• Modulazione del Sistema immunitario associato alle mucose (MALT)

REFERENZE BIBLIOGRAFICHE

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Le 3R in Ginecologia

Dott. Vicariotto. Humanitas San Pio X – Milano

Ferroguna: integrazione bilanciata di Ferro

Dott.ssa Barbara Aghina, Biologo Molecolare, Responsabile Scientifico della Nutraceutica Fisiologica Guna

Profem: per il benessere psicofisoco della donna in menopausa

Dott.ssa Barbara Aghina, Biologo Molecolare, Responsabile Scientifico della Nutraceutica Fisiologica Guna

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