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Gastroenterologia

La diffusione delle malattie dell’Apparato Digerente riguarda un numero sempre crescente di italiani. Oggi, in Italia sono, infatti, quasi 10 milioni le persone che risultano affette da patologie gastrointestinali. Sul piano epidemiologico le Malattie dell’Apparato Digerente rappresentano la seconda causa di morte. Il tumore al colon-retto rappresenta, in particolare, la seconda causa di morte per tumore nel nostro Paese. Il tumore allo stomaco è la quarta forma tumorale per decessi in Italia (il 6,7% del totale dei decessi per tumore), ma raggiunge la seconda posizione se i decessi riguardano solamente i tumori dell’apparato digerente (il 19,3% dei decessi).

Ogni anno, sono oltre 1.600.000 gli italiani ricoverati per malattie dell’apparato digerente di cui la maggior parte hanno oltre 65 anni (40% dei ricoverati), il 19% ha tra i 45 e i 59 anni, il 18% ha tra i 25 e i 44 anni1.
Tra le malattie digestive di grande impatto sociale vi sono le neoplasie del colon, i tumori dello stomaco e dell’esofago, le epatiti croniche, virali, alcoliche e metaboliche. Ma anche le cirrosi e l’ulcera gastroduodenale con le così frequenti complicanze emorragiche, le pancreatiti e le pancreopatie in genere; le calcolosi biliari; le gastriti croniche, e, più in generale, le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD).

La sindrome dell’intestino o colon irritabile (IBS) è, per esempio, il disordine più frequente dell’apparato digerente e, in Italia, interessa, allo stato attuale, il 25% circa della popolazione.

La sindrome dell’intestino irritabile, in particolare, presenta un impatto particolarmente rilevante per quanto riguarda l’attività ambulatoriale specialistica: anche se solo il 20% dei pazienti affetti da colon irritabile si rivolge al medico di famiglia e una quota ancora più bassa allo specialista gastroenterologo, l’alta prevalenza e la caratteristica natura cronica di questo disturbo collocano la patologia al primo posto tra le richieste di visita specialistica gastroenterologica.

Il sistema digerente secondo il punto di vista della Bioregulatory Systems Medicine e secondo la Low Dose Medicine

Pochi Sistemi come il Sistema Digerente sono espressione della complessità neuro-immuno-endocrina dell’organismo umano.

L’approccio terapeutico secondo la Bioregulatory Systems Medicine2 e secondo la
Low Dose Medicine3 parte proprio da questo elemento di originalità: solo un intervento integrato e multitarget sulle diverse cause etio-patogenetiche delle patologie funzionali e infiammatorie del tubo digerente può avere successo ed andare oltre la sola efficacia sui sintomi.

Si è sempre detto della funzione dell’intestino, per esempio, come secondo cervello (il 90% della serotonina è secreta dalle cellule enterocromaffini dello stomaco e dell’intestino), e clinicamente è facile individuare una stretta correlazione tra funzione nervosa e digerente (Colon Irritabile o Dispepsia funzionale) ed oggi, di queste intuizioni abbiamo le evidenze.

Sappiamo come lo stress, attraverso l’asse HPA (Ipotalamo-Ipofisi-Corteccia Surrenale), possa alterare la funzione immunitaria e sostenere un processo infiammatorio cronico a livello della mucosa digerente agendo da una parte come trigger infiammatorio e slatentizzando un “terreno” autoimmune e dall'altra provocando alterazioni dell’omeostasi
del microbiota, e come cervello e intestino siano in strettissima correlazione attraverso l’asse GBA (Gut Brain Axis) ed addirittura oggi abbiamo le evidenze che lo stress psichico può alterare la composizione quali-quantitativa del microbiota e quest’ultimo, a sua volta, può alterare la funzione nervosa e finanche il comportamento (per esempio l’Helicobacter pylori altera la secrezione della pro-opio-melano-cortina).

Microbiota 1

Approccio BrSM e LSM alle IBDS

Le patologie gastrointestinali ed in particolare le IBDs (Inflammatory Bowel Diseases) riconoscono un'etiologia multifattoriale ed un percorso patogenetico complesso e articolato a cui concorrono 3 variabili:

1. alterazione dell’omeostasi infiammatoria a livello della mucosa digerente
2. alterazione del microbiota
3. alterazione della fisiologia della mucosa
 
Si tratta di un circolo vizioso e solo l’interruzione di questo circolo può portare ad un successo terapeutico che sia non solo sintomatologico ma etiologico e stabile nel tempo.

Etiopatogenesi delle IBD

Dal punto di vista immunologico, le IBD riconoscono una up-regulation dei Th1 (Morbo di Crohn’s) o dei Th2 (Rettocolite Ulcerosa) e soprattutto dei Th17 (sia Crohn’s che Rettocolite Ulcerosa). In particolare, questi ultimi secernono elevate quantità di IL-17, citochina ad altissimo potere infiammatorio e con marcato effetto destruens sui tessuti. Ma anche i Th1 fanno la loro parte, in particolare aumentando drammaticamente la secrezione di TNF-α, forse la vera causa del danno mucosale; infatti il TNF-α è in grado di rompere le tight junctions fra le cellule epiteliali della mucosa aprendo così il varco al transito degli antigeni alimentari o microbiologici che, allocandosi a livello della lamina propria della mucosa, agiscono come trigger infiammatorio cronico. Non è casuale infatti che si ricorra a farmaci biologici come gli Anti TNF-α, di sicura efficacia terapeutica ma ricchissimi di effetti collaterali negativi.
Grazie studi di pre-clinica condotti nell’ambito della Low Dose Medicine4, si è osservato nel modello animale che l’associazione Anti IL-1 + IL-10, entrambi alla concentrazione low dose SKA di 0.01 pg/ml è in grado di frenare l’azione del TNF-α ma non solo, anche quella di altre citochine coinvolte nel Crohn’s come per esempio l’IL-1, l’IL-17, IL-8, IL-12 oltre a svolgere un’azione di protezione sui sistemi giunzionali a livello del monolayer epiteliale della mucosa intestinale.

Approccio BrSM e LDM alle gastriti e all'IBS

Sotto la definizione generica di patologie da ipersecrezione acida si raccolgono le forme di dispepsia (funzionali ed organiche) e le gastriti (Enck et al_2017; Talley et al_2017), tutti disturbi che hanno come elemento fisiopatologico comune l’alterata produzione e secrezione di acido cloridrico a livello gastrico. L’ipersecrezione acida provoca, progressivamente, irritazione, infiammazione, e danneggiamento della parete gastrica con compromissione dell’integrità e della funzionalità della componente mucosa della parete stessa.
Circa il 20-40% della popolazione italiana lamenta almeno una volta all'anno l’insorgenza di una forma di dispepsia o di gastrite. Nella maggior parte delle forme dispeptiche (circa il 60% dei casi), i fattori scatenanti l’aumento nella produzione
di acido sono variazioni nello stato psicofisico dovute principalmente a cattiva alimentazione e stress (Bertolusso, 72° Congresso FIMMG Cuneo; 2018). Tutto ciò ha effetti negativi sull'ambiente gastrico, alterandone l’equilibrio omeostatico acido-base (pH) e compromettendo la funzione digestiva.
Spesso il paziente che presenta condizione di iperacidità, indipendentemente dalla reale causa, tende ad attribuirla ad una condizione psicologica alterata facendo delle dispepsie e delle gastriti il prototipo della patologia psicosomatica.
La realtà è, tuttavia, più complessa e, pur senza voler minimizzare la componente psicologica, è necessario riportare queste patologie gastro-duodenali nell’ambito dei disordini gastrointestinali caratterizzati da alterata omeostasi del Gut-Brain Axis considerato nella sua complessità e bidirezionalità (Yarandi et al_2010; Fujiwara and Arakawa_2014).
In quest’ottica è importante rilevare come anche la Sindrome dell’Intestino Irritabile (IBS – Irritable Bowel Syndrome), apparentemente non legata alle patologie da ipersecrezione, presenta un quadro sintomatico in gran parte sovrapponibile a quello della dispepsia funzionale con la quale condivide anche parte del percorso eziopatogenetico.
Non trascurabile è anche la componente dolorosa spastica esofagea, fonte di notevole discomfort e non affrontata dal punto di vista terapeutico.

Complessità dei meccanismi di secrezione acida

La secrezione acida gastrica è un processo continuo e complesso nel quale molteplici fattori, centrali o periferici, contribuiscono ad un unico esito: la secrezione di H+ da parte delle cellule parietali gastriche.
I fattori che regolano la secrezione acida, agendo su recettori localizzati sulla membrana basolaterale delle cellule parietali nel corpo e nel fondo dello stomaco, sono di diversa natura (Schubert_2010):

  • Paracrini(istamina): agiscono sul recettore H2 (recettore associato a proteina G, che attiva la via cAMP-PKA). Le cellule ECL (Entero-Cromaffine-Like), fonte della secrezione gastrica di istamina, sono localizzate in prossimità delle cellule parietali gastriche. L’istamina agisce per via paracrina, attivando i recettori H2 delle cellule parietali.
  • Endocrini(gastrina): agiscono sul recettore CCK2 (recettore accoppiato a una GPCR, che attiva la via del Gq – PLC – IP3 – Ca 2+). La gastrina, prodotta dalle cellule G antrali, è il più potente stimolo per la secrezione acida gastrica. Meccanismi multifattoriali (attivazione del SNC, distensione locale, composizione del contenuto gastrico) stimolano il rilascio di gastrina, la quale stimola in modo indiretto la secrezione acida gastrica attraverso l’induzione del rilascio di istamina da parte delle cellule ECL.
  • Neuronali (Acetilcolina): L’Acetilcolina (Ach) rilasciata dalle fibre vagali post-gangliari controlla la secrezione acida gastrica attraverso i recettori muscarinici M3 in risposta alla vista, al sapore, all’odore, al pensiero del cibo (fase cefalica della secrezione acida). L’Ach influenza anche in modo indiretto le cellule parietali gastriche attraverso l’aumento del rilascio di istamina da parte delle cellule ECL.
    Le vie dipendenti da camp e dallo ione calcio (Ca2+) attivano la pompa protonica H+/ K+-ATPasi, che scambia ioni idrogeno e potassio attraverso la membrana della cellula parietale. Questa pompa genera un elevato gradiente ionico, con un pH intracellulare pari a circa 7 ed un pH extracellulare prossimo all’1. Questo apparato di scambio ionico è il bersaglio dei PPI.

    La disregolazione di questi meccanismi è alla base di tutte le patologie da ipersecrezione acida, dalle dispepsie funzionali alle gastropatie emorragiche o erosive (gastriti, da stress o organiche). La gastrite è caratterizzata da infiammazione, edema delle mucose, dilatazione vascolare, proliferazione della muscolatura liscia nella lamina propria e congestione vascolare (Choung and Talley_2006). La componente infiammatoria è evidenziata dalla presenza di infiltrato neutrofilo (principalmente a livello esofageo) (Nwokediuko et al_2011) e da granulazione attiva all’interno degli strati mucosali. Nelle forme croniche, i linfociti, i monociti e le plasmacellule si infiltrano nella mucosa e nella sottomucosa contribuendo al mantenimento dello stato di infiammazione cronica (Addula et al_2018).

Dalla diagnosi e terapia

La corretta diagnosi e cura delle forme di dispepsia e di gastrite è fondamentale per scongiurare la progressione con la comparsa di ulcere gastriche (nelle quali l’intero spessore della parete dello stomaco è compromesso) ed in forme di tumore dello stomaco, favorite nell'onset dallo stato di alterazione strutturale ed infiammazione cronica della parete gastrica.
Le ulcere gastriche possono essere causate anche dall'infezione da parte di Helicobacter pylori, oppure, dall'uso prolungato di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o di Cortisonici (che compromettono la sintesi e la secrezione del muco protettivo della parete dello stomaco).
Le gastriti secondarie e le dispepsie organiche vedono nel trattamento delle condizioni patologiche che le originano il core terapeutico fondamentale, associato alla gestione sintomatologica dell’iperacidità; le dispepsie funzionali sono invece trattare solo dal punto di vista sintomatologico.
I trattamenti farmacologici sintomatici delle dispepsie e delle gastriti (Maton_1999; Shin et al_2008) sono basati sull'utilizzo di:
• antiacidi (idrossido di alluminio, idrossido di magnesio e altri composti del magnesio, carbonato di calcio, bicarbonato di sodio, ecc.);
• farmaci procinetici (neostigmina, domperidone, ecc.);
• farmaci anti-H2 (ranitidina, ecc.) e inibitori della pompa protonica (omeprazolo e molecole della medesima classe).

Limiti dell'approccio terapeutico sintomatico corrente

I trattamenti oggi considerati gold standard si concentrano principalmente sulla riduzione (in realtà un vero e proprio blocco) della secrezione acida a livello gastrico.
I farmaci citati infatti agiscono come tamponi o come inibitori della secrezione acida trascurando gli effetti sulla mucosa gastrica e sull'intero tratto gastrointestinale. Inoltre, nessuna delle terapie disponibili è efficace, nella maggior parte dei pazienti, senza che ad esse siano associati effetti collaterali (Masuy et al_2018).

Gli antiacidi sono responsabili di eventi avversi di limitata entità in soggetti sani (in particolare senza patologie renali); i composti di alluminio e calcio danno luogo primariamente a costipazione mentre i sali di magnesio causano, al contrario, diarrea. Per quanto riguarda i procinetici, il tipo di eventi avversi e la loro l’intensità, possono variare in funzione del tipo di principio attivo impiegato; tuttavia, i principali effetti indesiderati non gastrointestinali causati dai farmaci procinetici sono provocati dalla loro azione a livello centrale (tranne il domperidone, oltrepassano la barriera ematoencefalica) generando irrequietezza, disturbi del movimento e affaticamento. La neostigmina in particolare causa sonnolenza, cefalea, vertigini, convulsioni. La ranitidina, antagonista del recettore H2 dell’istamina, è associata ad epatotossicità e, più raramente, cardiotossicità (Vial et al_1991).

Eventi avversi legati all'uso di inibitori della pompa protonica

Gli Inibitori della Pompa Protonica (PPI) sono una classe di farmaci ampiamente prescritta utilizzata per trattare i disturbi legati all’ipersecrezione acida; il loro utilizzo è aumentato in modo significativo negli ultimi decenni. Indicazioni appropriate per l’uso di PPI includono infezione da Helicobacter pylori, esofagite erosiva, ulcere gastriche e prevenzione delle ulcere da stress in pazienti critici ad alto rischio. Sfortunatamente, i PPI sono spesso usati off-label per lunghi periodi di tempo; numerosi studi post-marketing sono stati pubblicati dimostrando una stretta correlazione utilizzo prolungato ed una serie di effetti avversi che destano preoccupazione, soprattutto nei pazienti anziani, quali incremento dell’incidenza di fratture nel soggetto affetto da osteoporosi (Ito and Jensen_2010), maggiore soggezione alle infezioni da Clostridium difficile (l’alterazione della microflora gastrointestinale da parte di PPI produce un ambiente favorevole allo sviluppo di questi tipi di infezioni), polmonite acquisita in comunità, carenza di vitamina B12, malattie renali e demenza (Maes et al_2017).
Le potenziali conseguenze della terapia PPI prolungata includono ipergastrinemia, iperplasia cellulare enterochromaffin-like e ipertrofia delle cellule parietali, con conseguente aumento della secrezione acida in caso di interruzione dell’assunzione del PPI stesso (effetto rebound).
Recentemente è emerso il ruolo dei PPI nello sviluppo e nella progressione dell’insufficienza renale cronica a seguito di un loro utilizzo prolungato (Jaynes and Kumar_2018).

Ridurre la prescrizione inappropriata dei PPI nella pratica ambulatoriale e prendere in considerazione alternative terapeutiche di comprovata efficacia può contribuire a ridurre al minimo la possibilità che si manifestino eventi avversi gravi (Heidelbaugh et al_2012).

Ricerca di nuovi strumenti terapeutici: la medicina di bioregolazione dei sistemi

Lo sviluppo di nuove opzioni di trattamento è estremamente sfidante a causa dell’eterogeneità dell’eziopatogenetica della dispepsia (funzionale) e a causa della non ancora completa conoscenza dei meccanismi fisiopatologici che sottendono ai fenomeni di iperacidità; la ricerca di soluzioni farmacologiche innovative, in grado di fornire nuovi strumenti di trattamento da affiancare all’offerta esistente diventa dunque fondamentale.
Una nuova opportunità è offerta dalla moderna Medicina di Bioregolazione dei Sistemi (BrSM) attraverso l’utilizzo di medicinali naturali multicomponent multitarget con componenti in grado di modulare la secrezione gastrica nel rispetto dell’omeostasi fisiologica dell’ambiente gastro-duodenale.
L’utilizzo di medicinali della BrSM consente di agire sul complesso delle problematiche connesse con le condizioni di ipersecrezione gastrica regolando la secrezione acida, proteggendo l’integrità della mucosa gastro-duodenale e controllando la sintomatologia dolorosa di origine spastica.
Rispetto all'approccio terapeutico classico i medicinali bioregolatori multicomponent multitarget sono efficaci nella gestione delle patologie gastro-duodenali, sia funzionali, sia organiche, nel loro complesso agendo sui network che risultano disregolati, in particolare il neuroendocrino e l’immunitario.
Allo stesso modo essi appaiono indicati anche nella gestione della complessa etiologia e coorte sintomatologica tipica della sindrome del colon irritabile, così caratteristica di una disruption dell’omeostasi PNEI e che, per tale motivo, non può che richiedere una soluzione terapeutica in grado di intervenire su più livelli ovvero su più networks disregolati.
Questi medicinali possono essere integrati efficacemente con altri medicinali bioregolatori o utilizzati in overlapping con farmaci di sintesi secondo le specifiche necessità del paziente.

 

REFERENZE BIBLIOGRAFICHE

 

1. (Dati FIMAD - Federazione Italiana Malattie Apparato Digerente - che raggruppa le società scientifiche AIGO, SIED e SIGE che operano nella Gastroenterologia e nell’Endoscopia).

2. La Medicina di Bioregolazione dei Sistemi - Bioregulatory Systems Medicine (BrSM) combina l’approccio al paziente caratteristico della Medicina dei Sistemi con interventi terapeutici basati sulla bioregolazione operata attraverso misure farmacologiche e non-farmacologiche. Il pilastro concettuale su cui poggia la BrSM è l’approccio terapeutico mirato a trattare le disregolazioni dei networks che sottendono alla patologia, sostenendo i networks di autoregolazione (in particolare: il neuroendocrino, l’immunitario-infiammatorio, il metabolico, l’energetico-cellulare) per promuovere il ripristino delle condizioni omeostatiche fisiologiche o il raggiungimento di uno stato di equilibrio ottimale, in caso di alterazioni fenotipiche irreversibili. Sostenendo i networks di autoregolazione, si genera un circolo virtuoso in grado di influenzare positivamente la capacità di robustezza e resilienza dell’organismo. Come detto, secondo la BrSM la malattia è l’espressione di una disregolazione operata da diverse perturbazioni che agiscono sui networks, mettendone a rischio la stabilità e la funzionalità, ovvero sono l’espressione di un’insufficiente capacità di autoregolazione del sistema. I networks attraversano fasi di disregolazione prima che la patologia si manifesti fenotipicamente, non evidenziando alcun segno. È esattamente a questo livello che interviene la BrSM: il recupero della capacità di autoregolazione (indotta attraverso specifici farmaci bio-regolatori) è il suo principale punto di accesso (access point) terapeutico. Da ciò deriva un intervento terapeutico complessivo vantaggioso, mirato alla disregolazione nel suo insieme, piuttosto che alle singole manifestazioni sintomatologiche fenotipiche di ciascuna malattia. Non trascurabile, infine, il fatto che grazie ad un approccio sistemico e non riduzionista, attraverso il trattamento di networks condivisi piuttosto che le singole manifestazioni sintomatologiche fenotipiche, è possibile ridurre l’uso di farmaci convenzionali, con chiari vantaggi soprattutto nel paziente cronico, politrattato e con multimorbilità.

3. La Low Dose Medicine (LDM) nasce dal connubio tra Biologia Molecolare e Psico-Neuro-Endocrino-Immunologia (P.N.E.I.) ed è attualmente protagonista di un rapido sviluppo sostenuto dai confortanti risultati della ricerca nel campo della farmacologia dei bassi dosaggi e della sperimentazione clinica da essa derivata. La LDM adotta come principale strumento terapeutico la somministrazione delle molecole biologiche (signaling molecules come neuropeptidi, ormoni, citochine e fattori di crescita) che, in condizioni fisiologiche, guidano e gestiscono le funzioni cellulari, tissutali e d’organo o apparato e che risultano sovente alterate nella loro espressione quali-quantitativa in condizioni patologiche. La somministrazione orale delle signaling molecules a basse dosi fisiologiche (nell'ordine dei nanogrammi-femtogrammi) è resa possibile dall'applicazione della tecnologia SKA (Sequential Kinetic Activation), un innovativo sistema di rilascio di farmaci che consente l’utilizzo di concentrazioni sub-nanomolari di molecole attive equiparabili al range di lavoro fisiologico delle stesse, garantendo risultati terapeutici paragonabili a quelli indotti da alte concentrazioni.

4. Cardani D, Dusio GF, Luchini P, Sciarabba M, Solimene U, Rumio C. Oral Administration of Interleukin-10 and Anti-IL-1 Antibody Ameliorates Experimental Intestinal Inflammation. Gastroenterology Research 2013;6:124-133.

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